篇六【從醫之路】

給醫學生的信46—

葡萄不見了—懷念歐陽培教授

【前言】

    近年來不僅需住院治療的GTD少之又少，連葡萄胎都杳然無蹤；年輕一輩的醫生，對這些病幾乎不曾見過，常常「相逢對面不相識」。歐陽教授終生致力於GTD的治療，相信他更希望這種病能絕跡；看來他的心願已達成，他若有知，想必十分欣慰吧！

西洋史記載，1276年荷蘭的Countess Henneberg生產，這一胎她生了365個胎兒；1637年，新英格蘭殖民地的女詩人Anne Bradstreet生產，她生了30個怪胎(monstrous birth)。Thomas Wed在他為John Winthrop的《A short story》寫的序言中有如下的描述：

“Mistris Hutchison being big with child, and growing towards the time of her labour, as other women doe, she brought forth not one, (as Mistris Dier did) but (which was more strange to amazement) 3o, monstrous births or thereabouts, at once; some of them bigger, some lesser, some of one shape, some of another; few of any perfect shape, none at all of them (as farre as I could ever learne) of humane shape.”－Thomas Weld, “Preface” to John Winthrop’s 《A Short Story》

當然，沒有人能一胎生出365個胎兒，30個也太誇張，這兩個例子，其實都是指「葡萄胎」(hydatidiform mole)；就字義而言，“hydatidiforn mole”是水泡狀團塊，即大大小小的水泡聚集在一塊，由於看起來有點像成串的葡萄，日本學者就把它冠上「葡萄胎」的名稱，台灣也沿用此名稱。

猶記小時候，父親的婦產科診所候診室內有個大櫃子，擺滿各種泡在玻璃罐裡的手術標本，供病人瞭解病情；為讓人看清楚，標本懸掛在罐內的一塊木板上，罐外則是父親工整的字跡寫明標本名稱，包括子宮腫瘤、卵巢腫瘤、流產胎兒……，以及葡萄胎。

葡萄胎是所謂滋養層細胞腫瘤(Gestational Trophoblastic Neoplasia)的一種，滋養層就是胎盤；滋養層細胞也會增生，甚至惡化形成滋養層細胞腫瘤。此一腫瘤有很多面貌：從單純的增生，形成水泡﹝葡萄胎﹞到具有侵入性，穿入子宮肌層﹝侵入性葡萄胎﹞到真正的惡性腫瘤﹝絨毛膜癌﹞。

傳統上，葡萄胎必需刮除，侵入性葡萄胎則要切除子宮，絨毛膜癌則會轉移到肺、肝、腦，可說必死無疑。幸好，50年前化學療法出現，絨毛膜癌成為第一個可用化學治療治癒的實體腫瘤，李敏球教授使用抗葉酸藥物(antifolate)，奇蹟式地治癒絨毛膜癌。

在舊版的Novak婦科教科書，提到台灣是GTD好發地區，發生率高達1/82，其實這是台大醫院的醫院統計資料，台灣真正的GTD發生率並不清楚。不過，魏炳炎教授對GTD很有興趣，曾在《American Journal of Obstetrics & Gynecology》發表相關論文；他交代歐陽培銓教授進行GTD的研究，歐陽教授的研究方向，是在hCG (human chorionic gonadotrogin)；hCG是滋養層細胞的產物，故hCG也是GTD最好的腫瘤標幟（tumor marker）。事實上，迄今為止，雖有許多所謂腫瘤標幟，但幾乎都是腫瘤相關標幟（tumor-associated marker），只有b-hCG才是真正的腫瘤標幟，因b-hCG對GTD既有專一性，更有「定量」腫瘤細胞的作用。血清中b-HCG 1mIU/ml的濃度，相當於有105個滋養層細胞存在；因此在治療GTD上面，如何測量hCG成為重要的課題。

在1970年代早期，放射免疫測量（radioimmunoasay RIA）才逐漸發達，在此之前，hCG的測量都是從小便進行，GTD病患要收集24小時的小便，定量其中的hCG；由於免疫凝集反應的敏感度不高，小便必須先用化學方法濃縮。歐陽教授就是做這方面的工作，他的研究室充滿了化學藥劑的氣味，一般人待不了幾分鐘，他卻安之若素。1970年代之後，改用RIA方法，也是在他的研究室進行，現在想來，歐陽教授真是不怕死。

筆者於1973年進入台大當住院醫師，遇到的葡萄胎案例不少，有時刮葡萄胎都刮到手酸。GTD的化學治療也歸第一年住院醫師負責，當年使用的是methetraxate，一個療程50mg IM Ｘ5天；2-3個星期治療一次，直到尿中的hCG驗不出來。通常病人進行第二個療程時，白血球就掉到4,000/ml以下，嘴巴破、掉頭髮，痛苦萬分，當然療程間隔的時間也就拉長；故病人住院的時間常長達2~3個月，許多病人來自外地，返家不便，只好長住醫院。

印象很深刻的是一位來自台中的病患，年約25歲，第一次懷孕就是葡萄胎；在台中刮除後幾個月，出現咳嗽症狀，X光顯示有肺部轉移，故到台大住院化療。在傳統的家庭中，生育失敗的媳婦本就不為公婆所喜，所以她孤伶伶地在台大住院，只有媽媽偶來做陪。化療的厲害併發症加上孤單寂寞，令人為之心酸；幸好，她終於治癒，半年後，馬上懷孕，成功生產，還寄來與兒子的合照，我們都為她慶幸不已。

當年除了MTX之外，化療可用的藥物只有actinomycin，如果actinomycin還沒效，我們可就束手無策了。1970年代，美國及英國的學者逐漸發展出危險度評估（risk assessment）的觀念─對一個GTD的病患在治療前根據一套方法決定危險的高低，再據以進行不同的化療；對低危險者給予MTX或actinomycin即可，對高危險者則一開始就應給予混合式化療（conbination chennotherapy）。由於RIA的發展，hCG的定量不再經由小便，而可直接由血清中測量b-hCG；再加上超音波以及電腦斷層的發展，對GTD轉移的診斷也有長足的進步。

1978年，我回台大任職，當時幾乎每個月都會有一個GTD的新病例住院。因我負責超音波檢查，許多案例都會經手，而多數主治醫師對GTD沒什麼興趣，我也就接下他們住院後的治療工作。

隔年，歐陽教授年休，他前往倫敦Charing-Cross Hospital的Prof. Bagsharwe處進修一年；Prof. Bagshawe是英國GTD研究的大師，歐陽教授心儀已久，趁機一償宿願。當時，前述危險度評估這套方法，台灣尚無人應用，我只能看書自行摸索，一面跟遠在倫敦的歐陽教授通信，交換心得；漸漸地，倒也能順手地用這套新方法治療GTD。

除了MTX及actinomycin之外，對高危險病例開始使用MAC(MTX + actimonycin + Cyclophosphamide)及VBC(Vinblastine + Bleomycin + Cyclophosphamide)的conbination chemotherapy，後來甚至用上VP-16, Cisplatin及Bleomycin。利用我最在行的超音波，可以清楚診斷GTD侵入子宮肌層的情況，也能診斷肝臟有無轉移，還可看到葡萄胎有無刮除乾淨；配合CT的使用，使我們對GTD的臨床處置，不再是瞎子摸象。

最令人印象深刻的是，MTX的解藥—Leucovorin的使用。原本MTX的使用量是50mg IM 5天，後來改成MTX 50mg IM day 1, 3, 5, 7＋Leucovorin 5mg IM(MTX的1/10) DAY 2, 4, 6, 8。神奇的是，本來MTX會引起的掉頭髮、白血球降低、嘴巴破，通通不見了；療程間隔當然也不必拉長，許多病患也不用再住院，在門診打打針，GTD就OK了；若論「神藥」，leucovorin真是當之無愧。

歐陽教授結束年休回國時，我對GTD的治療已可十足掌握；歐陽教授比照Bagshawe教授的做法，每星期做一次的討論會。當時每個月有一個新病例住院，加上在接受後續化療的病患，婦科病房GTD的病患還真不少；每一個GTD的病患有一張約半張報紙大小的chart，橫軸是日期，縱軸是b-hCG的log 10血清濃度；每次化療會讓b-hCG掉一個log或更多﹝謂之log kill﹞，但log kill會愈來愈小，到發生抗藥性時，log kill就很小，甚至b-hCG反而上升；治療的要點，就是在抗藥性還沒出現時，就要及時換藥。Marker chart meetng就是要檢討每個病人的治療反應，決定後續的治療方針；歐陽教授在marker chart meeting時，會準備一些咖啡、點心，大家邊談邊吃，就像英式下午茶；可惜好景不常，沒多久，參加者愈來愈少，最後無疾而終。

從1978到1982出國進修為止，我由一無所知，漸摸索到能運用最新(up to date)的治療，可說是一段極具挑戰性的過程，大概經手近40位GTD病案的治療﹝不包括葡萄胎﹞。其中，有三位病患不幸去世，分別是腦轉移、肺及肝轉移，及肝轉移，其餘病人都能治癒；後來有11位再懷孕，總共13個懷孕中，除了一例因birth defect出生後不治之外，其餘都成功生下健康的嬰兒。

這對還沒順利生育的GTD病患而言，是相當重要的事情，因她們證明了自己能生出正常的下一代。由於葡萄胎刮除後，有少部份會發展成侵入性葡萄胎或絨毛膜癌，故須追蹤b-hCG到陰性為止，然後至少一年才能再懷孕，以免與葡萄胎惡化混淆。不過，台灣的婦女在葡萄胎刮除後，大部分不到半年就會嘗試懷孕，因她們急於證明自己的生育能力；這與當今，大家打死也不想生小孩的情況相較，可是大相逕庭。

治療失敗的病患中，印象最深的是腦部轉移那位，她才20出頭，住在基隆。曾有一次萄萄胎刮除後約半年，她開始咳嗽且痰中有血，胸部X光有個coin lesion；於是被診斷為肺結核，轉到青島東路的結核病防治中心接受結核病治療。有天早上，她被發現昏迷，左半邊手腳不會動；醫生驗她的小便，發現懷孕反應陽性。我接到照會單去看她，覺得可能是GTD腦部轉移，把她轉到台大醫院婦科病房住院。幸好那時已經有CT，C T一照，果然腦部有個腫瘤，血中的b-hCG高達好幾萬個單位，子宮內也沒懷孕，可確定是絨毛膜癌的腦部轉移；因此給予腦部放射治療（5000 rad），並使用steroid防止腦水腫。十分神奇地，病患逐漸清醒，手腳也漸能動彈，另一方面，也開始MAC的化療。2個多月後，她的b-hCG降到0，腦部及肺部腫瘤消失，手腳活動完全正常，康復出院。只可惜，過了一年又有再發現象，這次治療效果就不甚理想，終至去世。

另外的兩位，則是發生肺部與肝的轉移；由於對化療反應不佳，我商請外科進行肺部及肝臟的腫瘤切除，切除後果然b-hCG就回歸正常。不過，一年後卻出現再發，因而藥石罔效。

GTD與一般的腫瘤相較，可說是更神秘，更富變化，其中蘊含的是發育的秘密。

說也奇怪，近年來不僅需住院治療的GTD少之又少，連葡萄胎都杳然無蹤；現在年輕一輩的醫生，對這些病幾乎不曾見過，因此常相逢對面不相識，有人說是因現在懷孕生產少，有人說因超音波普及，早期懷孕稍有異常都早早刮除，根本沒機會變成葡萄胎，更不用說GTD了，有人則說是因生活營養改善，像西方人一樣這些病較少；眾說紛紜，莫衷一是，這也是本文題目「葡萄不見了」的原由。

歐陽教授終生致力於GTD的治療，相信他更希望這種病能夠絕跡；看來歐陽教授的心願已達成，想必他若有知，當感到十分欣慰吧！

歐陽教授世居淡水，他是個天真樸實、隨遇而安的人，言談舉止間處處可見赤子之心；他喜歡在家裡做些英國式的小點心、種些horse radish﹝山葵﹞，帶到醫院跟我們分享；像他這般不忮不求的學者，在今天恐怕打著燈籠也找不到了。和他共同探索GTD的那幾年，可說是我一路走來，無論行醫或探求新知上，都相當滿足的一段黃金年華。

同學們，從葡萄胎的例子，你可以看到一種疾病竟然會消失不見；它不像感染病因疫苗接種而不見，不像遺傳病因篩檢而消失，但是它就真的不見了，可見疾病就像萬物一樣，也有其消長啊！