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白色斜塔_篇四[醫學研究]信023_金雞報喜—以雞為師
by 陳怡蓁, 2012-09-07 17:00, Views(638)

篇四【醫學研究】

 

給醫學生的信23

金雞報喜-以雞為師

【前言】

    在雞年的開始,希望同學明白「以雞為師」的道理,不再輕視生物研究;一如研究玉米長達60年,發現跳躍單位(mobile element)的Barbara McClintock,其自傳名為《The feeding for organism》,所標榜的就是生物醫學研究者基本信念─「擁抱生物,以生物為師」!

 

 

    2005年是雞年,趕在雞年來臨前夕,129的《自然》雜誌以破殼而出的小雞作為封面,刊登了雞的基因體序列。

    不過,講到「雞」,醫學生的腦子裡浮現的,大概不會是雞的基因體序列,而是可口的炸雞排,或是肯德基炸雞塊吧!殊不知,雞在人類的眾多研究發展中,扮演了極重要的角色。

  以生物學的研究成果而言,「雞」(Gallus gallus)實具有相當的貢獻,因雞是研究遺傳學的理想模式,易養且生得多又快,且有眾多外形上的特徵,易於研究者分辨親子關係。

       此外,雞有許多自然的變種(natural mutant)60年來,養雞者收集並養育許多具有特殊外形的自然突變種,也可供研究突變與性狀的關連。

       對於脊椎動物發育的研究來說,雞也是相當理想的研究模式;因雞的胚胎外形與哺乳類相似,且可直接觀察﹝因為它不在子宮內,而在蛋殼之中﹞;事實上,人類肢體發育(limb formation)的知識,大部分是由雞胚胎的研究成果而來。

       雞還能做為人類疾病的研究模式,例如在肌肉萎縮、癲癇及免疫缺損等疾病的研究上,已培養出可呈現相同症狀以供研究的適當雞種。

       雞亦可供研究病毒感染,因人類與雞其實有類似的免疫反應;因此,如最近的禽流感及其他動物病毒波及人類的同時,雞便可供研究感染的機制,及感受性的遺傳學基礎。

  且讓我們看看雞的基因體與人類有何不同─相較於人類的30(3×109)鹼基,雞只有人類的三分之一,即10(1×109)鹼基;雞估計有20,000~23,000個基因,其實與人類相差不多,不過,雞的基因體中一般反複序列common repeats較少,包括假基因(pseudogenes)、基因複製(gene duplication)及反覆序列(repetitive elements),皆較人類為少,故雞的基因數目雖與人類相去不遠,基因體大小卻只有人的三分之一。

  雞的基因體,與人類、小鼠、大鼠、狗等哺乳類不同;雞有2個性染色體﹝ZWZWfemaleZZmale﹞及38個體染色體,特別值得一提的是,雞的染色體大小相差很大,分成5個巨型染色體(macrochromosome, GGA1-5

5個中型染色體(intermediate chromosome,GGA6-10)以及28個微型染色體(microchromosomes, GGA11- 38)。微型染色體只有5~20Mb大小,少見於哺乳類,卻常見於鳥類、某些魚類及爬蟲類,它們的GC含量較高,基因密度較高,反複序列較少。雞的基因體上共有2.8 百萬SNP(單一核苷酸多形性,single nucleotide polymorphism),亦即5 SNP/KbKb=千鹼基)。這些SNP在雞被人類豢養(domestication)前即已存在。

  你也許會懷疑,人類的基因體序列都已經知道了,雞的基因序列揭曉,對醫學發展有何幫助呢?實際上,雞的基因體序列揭曉,十分有助於我們瞭解人類基因體序列的真正意義。在人類30億個鹼基中,我們其實還不太知道哪些序列是重要的,哪些是雜物,惟有透過與其他生物基因體的比對,才能曉得那些序列對生物是重要的;因為理論上,重要的基因序列在演化過程中是會被留傳下來的(conserved)

    而雞的基因體序列,就是相當好的比對對象(outgroup),因為它與人類的演化距離不太近也不大遠;以小鼠為例,其基因體序列與人類分歧是在7.5 myr(myr = million year ago),與人類非常相似,而比對不出明顯的差別,相較之下,雞與人類的分歧是在310 myr,因此較有利於研究者看出那些基因體序列是必要而被保留下來的。

  至於比對的結果,在人類與雞的基因體序列中,有7千萬個鹼基序列是相同的(conserved),也就是在人類的基因體序列中,這7千萬個鹼基序列應該是最重要的;這七千萬個鹼基中,當然包含絕大部分的基因,但更重要的卻是那些不是基因的部分(chicken-human aligned, non-coding sequence),因這部分可能就蘊藏著調控基因表現的功能單位(functional element),而欲瞭解基因功能,

就得先瞭解調控基因表現的功能單位。

    這不是單從人類基因體序列就可以看出來的,唯有透過比對雞的基因體序列,我們才能知道哪些可能是調控基因的functional element,並針對這些序列進行實驗;有趣的是,這些functional element的位置常與基因序列有相當的距離,甚至可以在1 Mb之外的基因沙漠(gene desert)之中,若不透過比對,根本無從發現。

  在台大醫學院的學術傳統中,對人類以外的生物向來不屑一顧﹝藥理科的毒蛇研究是個例外﹞,至今亦然;但上述所言清楚地揭示一項事實─欲瞭解人類,必需透過對其他生物的瞭解,就像雞的基因體序列的研究有如一盞明燈,照亮了(shed light on)人類的基因體序列。換句話說,醫學研究既欲研究人類,就須從事對其他生物的研究,這也是何以模式生物的研究,為醫學研究不可或缺的一環。

    可惜的是,在這方面,台大醫學院既乏有眼光的領導者(visionary),又缺少相關的基礎結構(infrastructure),以致近年來在研究上,自然抓襟見肘、舉步維艱,缺乏深度與創見。

  總之,在雞年一始,希望身為醫學生的同學,能明白「以雞為師」的道理,不輕視生物研究;一如研究玉米長達60年,發現跳躍單位(mobile element)的Barbara McClintock,他將自身傳記名為《the feeding for organism》(《玉米田裡的先知》),她所揭示的生物醫學研究者基本信念─「擁抱生物,以生物為師」!