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迎接生命的一雙手_[研究心得]-刺桐樹下-僅以此文祝賀國立台北護理學院創校五十週年
by 陳怡蓁, 2012-08-31 18:55, Views(1254)

研究心得

刺桐樹下

僅以此文祝賀國立台北護理學院創校五十周年

 

  B型肝炎在台灣可說是無人不知、無人不曉的「國」病。百分之二十的台灣人是B型肝炎的帶原者,而肝癌則是國人第一號殺手。因此B型肝炎也成為台灣的公共衛生、臨床醫療及醫學研究的重點工作。

  B型肝炎是肝臟的疾病,肝臟是內科、外科、小兒科的領域。說什麼也跟職司生殖功能的婦產科醫生扯不上直接關係。媒體上不時有各科的醫生諄諄善誘地告訴大眾肝炎的可怕,談論各種診斷和治療的方法。事實上,B型肝炎一旦演成慢性肝病或肝癌,則治療上極為困難,所以B型肝炎的防治之道,乃在針對其主要感染途徑──母子之間的垂直感染加以阻斷,而這個工作就是由婦產科工作人員默默地進行了十幾年。透過這群無名英雄的努力,台灣才有希望使下一代免於B型肝炎的肆虐。

  B型肝炎之所以在台灣如此猖狂而且世世代代綿延不絕,主要是經由所謂母子之間的垂直感染;也就是帶原的母體在嬰兒經過產道或是新生兒期早期(亦即所謂周產期)就將病毒傳予免疫機能尚未發育完全的嬰兒,導致嬰兒感染而變成帶原者。此一B型肝炎感染主要途徑的發現,以及如何阻斷此一感染途徑可說是對抗B型肝炎之戰的關鍵。筆者有幸在生涯轉折起伏之際,得以親身參與這一個甚具歷史性的關鍵工作,謹為文記之,以為人類對抗B型肝炎的工作,立下一個里程碑。

  一九七四年三月,筆者時任台大醫院婦產科第二年住院醫師,正是年少輕狂的日子。每天沈浸於婦產科的臨床工作,天天都是新奇和挑戰。有一天,主任突然說因為編制員額的關係,四個第二年住院醫師要淘汰一個。對於這個晴天霹靂,筆者當時心想自己天天努力工作,表現不差,應該不會被淘汰吧!因此,以不變應萬變。誰知,投票結果,竟然是筆者要走路。據說原因是每一個人都認為筆者一定沒問題,但是另三位岌岌可危,所以都把×畫在筆者頭上,以挽救其他三人。結果正是「鐵定當選等於落選」。這下,可變成無業遊民了。當時,也沒有任何師長代為尋找或安排頭路,只能自己到處碰碰運氣。人情冷暖,真如寒天飲冰水。幸好,家叔與台北護專孫祖森主任乃是舊識,因此得以在一九七四年七月轉入「台北護專婦幼衛生」中心擔任第三年住院醫師。

  其時的「婦幼衛生中心」是台灣省首屈一指的產科醫院,生產數居台灣之首。在徐藹諸校長的經營下,不僅產科、新生兒科名聞遐邇,更有最好的護理及公共衛生工作人員。孫祖森主任以下都是國防醫學院系統出身,許多臨床處置的方式與台大系統大異其趣。例如剖腹產麻醉完全採用腰椎麻醉,而這在台大是絕對禁止的。

  原來,日據時代曾經因剖腹產施行腰椎麻醉出過人命,自此列為最高禁忌,而改採ketamine麻醉,令病人在半夢半醒之間,大呼小叫。到了婦幼衛生中心看到剖腹產使用腰椎麻醉,產婦清醒且下半身完全麻醉鬆弛,手術十分容易,而且非常安全,才知腰椎麻醉本身並不危險,危險的是麻醉時沒有麻醉醫師嚴密注意。即使會陰縫合方式、手術方式也有所不同,例如郭春祺主任的陰道手術,頗有獨到之處,而他又樂於教學。自己的病患也交給我們動手,自己在商待命。楊本潔、楊凌芝兩位大夫則是註生娘娘,天天睡在產房,接生的嬰兒不計其數,產科方面我著實跟他們學了不少。更可貴的是,經由這個橋樑,筆者與眾多國防醫學院系統出身的醫生有了多方面的接觸,成為日後不小的助力。

  所謂「上帝關了一扇門,一定為你打開另一扇窗」,誠哉斯言也。筆者到職後,在孫祖森主任的支持下,全力發展當時最新的「高危險妊娠」。加上正值「龍」年,生產數更是節節上升,每月高達七百人,真正是門庭若市。

  一九七六年的某一天,筆者偶然去細菌學科王貴譽教授的實驗室。他是個醉心研究的老好人,當時他正好跟畢業於台大醫技系的謝素娥助教,利用CEPcounter electro phoresis)的方法,嘗試B型肝炎的研究。在那個年頭,科學界仍以「澳洲抗原」(Australia antigen)來稱呼B型肝炎的病原體,因為澳洲的Blumberg在急性肝炎患者的血中,檢出了具有病原性的物質,故以「澳洲抗原」稱呼。後來才知道這是B型肝炎病毒的表面抗原。筆者約略記得在台大醫院,曾見過內科的施炳麟醫師在宋瑞樓教授的指導下,進行澳洲抗原的檢驗工作,但用的是比CEP更原始的方法。CEP似乎在當時是比較先進的方法,因為其时PRHARIA等進步的方法都尚未上市。

  由於婦幼衛生中心並沒有肝臟病患,所以王貴譽教授正煩惱著不知怎麼收集檢體,才能從事有意義的研究,發揮CEP的檢驗功能。當時也是巧合,筆者心想既然B型肝炎那麼普遍,何不探討一下孕婦中的盛行率。由於孕婦在產檢時一定要抽血做常規檢查,只要多留一點血清,就可以進行研究了。這樣也不會增加任何行政上及經費上的負擔。教授也是個急性子,立刻滿口贊成,而且馬上進行。做了幾十個血清標本,澳洲抗原的陽性率竟然高達10%,這下子覺得更有研究的必要。在繼續收集及檢驗孕婦血清之餘,我們自然而然想到要尋找孕婦的感染來源,以及對新生兒的影響。於是孕婦的丈夫也列入血清收集及檢驗的對象。

  新生兒的追蹤檢查,本來是最困難不過的了。不是家長拒絕小寶寶抽血檢驗,就是不知去向,無法追蹤。幸好,當時婦幼衛生中心,有全國獨一無二的公共衛生護理室,共有二、三十個熱心的公衛護士,天天穿梭於大街小巷,在自己的責任區努力地訪問孕婦、產後的婦女及新生兒。二十年後的今天,那群身著白領藍色長衫,手提黑色皮包的公衛天使,彷彿還在眼前。

  經過年餘的研究,我們發現孕婦B型肝炎表面抗原陽性的比例高達10%,與一般人口無異。然而,追蹤新生兒的結果,發現B型肝炎表面抗原陽性的孕婦,其新生兒在追蹤三個月後,B型肝炎表面抗原陽性的比例高達37.5%。研究孕婦丈夫的B型肝炎表面抗陽性率,我們發現孕婦丈夫B型肝炎表面肝炎竟然全為陰性。此外,生產時我們仔細抽取臍血,結果B型肝炎抗原全部為陰性。因此,我們得到的結論是新生兒的感染來自垂直感染,而非出生後的水平感染,而感染時機應是出生前後。

  進一步,我們猜想哺餵母乳可能是一個傳染途徑,因此,我們也比較B型肝炎表面抗原陽性的孕婦,其新生兒接受母乳哺育的情況。結果發現,母乳哺育並不會影響新生兒感染的機率,證明母乳哺育可能不是垂直感染的主要途徑。我們最後推論周產期感染──也就是出生前後的感染才是B型肝炎主要的感染途徑。

  這個研究的內容,我先後在微生物與免疫學會的年會以及婦產科醫學會的年會發表,並沒引起太多的迴響,反而,引來一些人好奇的眼光。他們搞不懂一個婦產科醫生為什麼要做風馬牛不相及的肝炎研究?其實我自己也只把它當成自己研究的興趣之一而已,有了結論就告一段論,重新投入當時正在萌芽的超音波掃描上面。不過倒是把它寫成一篇完整的論文,刊登在一九七九年的微免學雜誌上,與王貴譽教授、謝素娥助教一起發表(Chinese Journal of Microbiology 12:1-5, 1979)。這是我有生以來的第一篇研究論文,當時萬萬也沒想到我們研究所發現的B型肝炎感染途徑正是阻斷B型肝炎流行的關鍵,也是日後整個B型肝炎防治工作(包括台灣與世界)的切入點。

  在每天忙於接生、開刀的日子裡,有一天突然接到美國海軍研究所畢斯禮先生的電話。他希望來找我討論有關B型肝炎的事情。年輕的我當然一口答應,更有幾分巧遇知音的感覺,因為當時的醫界對B型肝炎還處於「這是啥米碗糕」的狀態。畢斯禮先生來訪,相談甚歡。他很同意我對B型肝炎感染途徑的推論。他認為在嬰兒出生後儘快給予被動式的免疫預防(亦即給予B型肝炎免疫球蛋白),HBIG則有可能阻幾垂直感染,達成防治B型肝炎的目標。當然,這需要嚴謹的臨床實驗才能證實。他探詢在婦幼衛生中心進行這種臨床研究的可能性。由於這牽涉到產前就要確定孕婦有無感染B型肝炎(當時B型肝炎抗原尚非產前檢查例行項目),更要進行相當時間的新生兒追蹤。更困難的是,免疫球蛋白的注射要在新生兒出生二十四小時內完成,這牽涉到產房與嬰兒室之間密切的協調與合作。畢斯禮先生事前也接洽過幾家醫院,但都覺得實施上有困難,所以想到婦幼衛生中心這個地方來試試。

  由於筆者先前已經累積的B型肝炎研究經驗,而且在研究過程中與相關同仁建立了良好的合作關係,另一方面由於研究的進行,婦幼衛生中心的同仁對B型肝炎也有一定程度的認知。更大的助力則是當時的婦幼衛生中心,在徐校長的帶領下,雖是一個護理學校,但由醫生、助產士,及公衛護士組成了一個有紀律、有熱誠的一個團隊。因此我跟畢斯禮先生承諾,假若校長認可,高效率的婦幼衛生中心有能力把這個臨床實驗完成。畢斯禮先生離去時,掩不住心中的興奮。

  後來,海軍研究所似乎透過行政管道和徐校長接洽,也得到徐校長的首肯,因此陸續有人來安排臨床實驗的細節。有一天,畢斯禮先生帶著一群外賓來訪,因為我是幼衛生中心方面的主要執行者,所以就由我接待。一堆外國人中,我只記得Dr. Saul Krugman。當時我對B型肝炎流行之廣與深尚無很清楚的概念,所以問他為什麼要大張旗鼓,勞師動眾地做這個研究?他慎重其事地回答說,全世界B型肝炎的防治就看這個實驗是否有效了。這句話給我相當深刻的印象,至今難忘。當場,我提出一個修正意見。原始的研究設計是採取隨機雙盲實驗(randomized double-blind placebo-controlled);實驗組給予HBIG,對照組給予安慰劑。對照組的安慰劑原本使用白蛋白,我希望改用生食鹽水或純水。當年,愛滋病尚未出現,只是我想到B型肝炎帶原者在血液中有那麼多的Dane particle,卻可以毫無症狀,血液的成分實在太複雜了。因此對於對照組,實在沒必要用白蛋白這種血液製品作為安慰劑。海軍研究所起先以安慰劑都已準備好,而且保證無害,希望不要變動。我當時非常堅決地表示除非不用白蛋白,否則我絕不允許進行臨床實驗。在我堅持之下,美方同意改用生理食鹽水,整個臨床實驗才順利起動。這個堅持,不曉得是不是正確,但終究我覺得研究者有義務盡量保護參與實驗的新生兒。

  當時為了實驗能突顯HBIG的效果,選取的孕婦都是B型肝炎表面抗原的RPHA力價達到一○二四倍。這些孕婦極可能都是e抗原陽性,具高感染力者,但當年e抗原的檢驗尚未成熟,因此只得以高RPHA力價者為研究對象。不過後來整個研究結果的分析,只採用HBeAg陽性的案例。

  整個研究的設計是將參與的孕婦隨機分成三組:

  A組(對照組)於出生時、三個月、六個月各接受1.0mlsaline

  B組於出生時接受1.0ml HGIG,三個月、六個月各接受1.0ml saline

  C組於出生時、三個月、六個月各接受0.5ml HBIG0.5ml免疫球蛋白。

  新生兒必需在婦幼衛生中心出生,體重≧二○○○公克,一分鐘Apgar Score≧八。新生兒每三個月接受一次追蹤,直到十八個月。二十四個月時接受最後一次追蹤。追蹤時間為預定日之前後三天以內,未能如期回診者,則由專責護士做家庭訪視。新生兒驗血包括HBsAganti HBsanti HBcASTALT

  研究工作於一九七八年開始,而於一九八○年八月揭開編碼,進行分析。總計有四三○個孕婦參與研究計畫,其中一四四個新生兒不合條件,二十六個孕婦因HBeAg陰性,故不列入分析。二一三個接受注射的新生兒,一九七個完成三次注射,一八五個有十五個月的完整追蹤,因此就以這一八五個新生兒為分析對象。

  結果接受salineA組六十一人中,HBV感染率為九五%,感染持續率(即carrier rate)為九二%;接受HBIG 1.0mlB組六十七人中,HBV感染率為八二%,感染持續率為五四%;接受HBIG0.5ml三次的C組則HBV感染率為八四%,而持續率為二六%。因此注射HBIG一次之效度為四一‧五%,而注射HBIG三次之效度則為七一‧三%,從這個結果我們可以看到HBIG注射並不能完全保護新生兒受到HBV的感染,但卻能減少新生兒變成持續感染的帶原者。

  觀察HBIG注射奏效的新生兒可以看到新生兒血中HBIG的濃度下降後,到出生六~十二個月左右新生兒自己會產生anti HBs的抗體,而獲得免疫力。而HBIG無效者則注射的HBIG消失後仍不會產生anti HBs,接著就成為帶原者,至於未接受HBIG之新生兒出生後三個月已有九五%變成帶原者,毫無產生抗體的機會。因此HBIG對新生兒的保護作用乃在於HBIG能經由passive-active immunization延緩感染的發生使新生兒有機會產生抗體,獲得免疫力,這可從注射HBIG到六個月比僅在出生時注射來得有效顯示出來(四一‧五%vs.七一‧三%)。

  整個研究歷時五年(一九七八~一九八二),每個新生兒追蹤達十五個月。六六%的新生兒完全按照時間完成追蹤,而僅八%缺席一次以上,這實在是一件浩大的工程。這個研究的主要假設是「在出生後儘早給予HBIG,可以阻斷垂直感染」,因此將HBIG給予時間設定在出生後一小時以內。事實上在高效率的婦幼衛生中心工作人員手中,出生後給予HBIG的時間平均為三十六分,九五%在一小時內給予,一○○%在三十小時內完成注射。三十六分鐘的平均給予時間真是不可思議,想想新生兒出生時工作人員要照護媽媽又要照顧新生兒,有時又有種種的併發情況需要應付,能夠達成三十六分鐘的記錄,令人不禁對當年婦幼衛生中心的護理同仁萬分敬佩。

  臍血也是這個研究的一個重點。過去的研究顯示B型肝炎帶原的產婦其新生兒臍血HBsAg陽性率為○~二○%。由於採取臍血時極易沾染母血,因此在這個研究裡,我們要求護理人員在收集臍血時先以酒精把臍帶擦拭乾淨,再以針筒抽取。結果臍血HBsAg的陽性率為三○%左右,這顯示生產時的feto-maternal hemorrhage確實會使HBsAg進入新生兒,但臍血的HBsAg濃度都很低。更重要的是臍血HBsAg之有無並不影響HBIG的效力,因此也再次證明垂直感染的主要途徑不是在產前。這個臨床研究的結果初步於一九八一年八月發表於「刺胳針」(Lancet 2:388-93, 1981),完整的報告則見於一九八三年的「肝臟學刊」(Hepatology 3:135-41, 1983)。這兩篇文章均列入台灣一九八一~一九九二年最常被世界引用的二十篇醫學論文,前者居第六位,共被引用一五○次,後者為第十六位,共被引用九十二次。筆者則忝居一九八一~一九九二年台灣二十位highest impact authors的第四位。

  記得最初以實驗組及對照組各一百五十名孕婦為目標,筆者始終不明白的是為什麼要一百五十名,而不是五十名,或三百名?由於當年婦幼衛生中心每月有七百個生產,其中只有百分之五十有指定醫師,其餘百分之五十必需由我這個惟一的總住院醫師負責,醫務實在繁忙。記得龍年一年當中,筆者就做了五百例的剖腹生產。在忙碌之中,也沒有深究實驗組與對照組的數目是根據什麼算法決定的,只隱約記得當時在海軍研究所的黃麗玉醫師曾告訴我,他們有一套決定個案數目的算法。二十年後的今天,總算知道Sample size determmation的原則與方法。回首前程,雖然自住院醫師時就以醫學研究為職志,但對於研究方法的學習,顯然大大不足。醫學中心有必要提供基本研究方法的教學,使大家能有個正確的觀察。

  HBIG成功地防止了具高感染力孕婦的垂直感染。這個研究也奠下了整個B型肝炎防治的第一步。

  接下來的課題,就是:

  一、如何在HBIG被動免疫力消失之後,繼續保護新生兒免受B型肝炎感?

  二、對B型肝炎抗原陰性孕婦的新生兒,如何使他們免於B型肝炎感染?

  很顯然地,答案就在B型肝炎疫苗。然而B型肝炎疫苗的關鍵在於:

  一、能否製造出有效又安全的疫苗?

  二、施打疫苗的時機為何?最理想當然是在新生兒期之早期,但是除了效果不明的BCG之外,早期的疫苗注射能否產生有效的抗體,則尚待證實。

  另外,在HBIG的實驗中,還是有部分失敗的案例。面對這些HBIG無效的案例,我們就聯想到產前感染的可能性。有些案例可以在陣痛開始前就已感染,也許是透過產前的胎兒與母親之間的輸血(fetomaternal hemorrhage),或是其他的機轉。但無論如何,這是個B型肝炎防治的大漏洞,不過也是另一個極有興趣的研究課題。一九七八年Dr. Blumberg來台訪問,在台大醫院第七講堂做公開演講時,筆者曾提出產前感染的問題就教於他,但他坦承對母子之間的垂直感染,沒什麼概念。

  有一陣子,我們嘗試用臍血中的Anti-core IgM抗體的有無來尋找產前感染的蹤跡,立論基礎是胎兒在懷孕五個月(廿二周)之後,就能對感染原產生特異的IgM抗體。這個原理已經廣用於德國麻疹等先天性感染的診斷,然而Anti-core IgM的研究結果模擬兩句,因此這個問題仍無結論。胎兒的研究最困難的是,你要檢視雞胚胎,非得打破蛋殼,然而打破蛋殼,就一定會引入母體的組織液或細胞,這就像物理學上電子的「測不準原理」一樣,也許將來有其他如超音波那樣的非侵襲性檢查才能打破這樣的兩難局面。

  本來,海軍研究所有意繼續在婦幼衛生中心進行B型肝炎疫苗接種的臨床實驗,但其時,徐校長已屆齡退休。因此,整個研究工作也告一段落。筆者也在一九七八年八月史無前例地回到台大醫學院擔任婦產科講師。一九七五年莫明其妙地中止了台大醫院婦產科住院醫師的訓練,經歷了多少迂迴曲折,嘗盡了人情冷暖,誰知世事難料,三年後,峰迴路轉,直接回到台大擔任講師。這三年,讓我進入一個完全不同的醫療體系,遇見許多台大醫院絕不會碰面的醫療夥伴,開創出自己的一番境界。更難得的是,接觸到B型肝炎的研究,釐清了B型肝炎的感染管道,更確立了B型肝炎的防治模式,奠定了B型肝炎防治的基石。一個人一生中可能難得有一次機會參與如此具有歷史性的工作,說來,還真要感謝二十年前台大醫院那種莫名其妙的住院醫師評估制度。感同身受之餘,筆者對即將離開之婦產科同仁,莫不盡力替他們找尋出路。

  在這個臨床實驗,美方固然提供了研究設計、實驗藥物以及追蹤工作,然而要不是婦幼衛生中心完整、高效率的醫療作業,加上大數目的生產數,以及先前對澳洲抗原的研究所累積下來的經驗以及認知,這個歷史性的研究恐怕沒那麼容易完成。因此,一個高品質、高效率的臨床作業實在是一個臨床研究的根本。假若臨床作業七零八落,各行其是,即使有再好的研究點子,只怕終究落得「無疾而終」。而在研究資源有限的情況下,一個沒有結果的臨床研究,不僅是對研究者信用的傷害,更是資源的浪費。最近在「基因研究」方面,實驗室裡不時有種種突破,但沒有透過一個「嚴謹可信」的臨床實驗,終究只能停留在實驗室階段,在生物科技爆炸的今日益發突顯臨床實驗的重要性。

  本來筆者回到台大婦產科也想繼續進行B型肝炎疫苗的臨床研究,然而台大婦產科的生產工作,絕大部分是有所謂「指定醫師」。每一個產婦由一位主治醫師負責到底,這樣醫療責任相當清楚,不會出現三不管的情況;但是各人作法和想法不同,難免形成「一人一把號,各吹各的調」,而要做一個像樣的臨床實驗,也幾乎是不可能的事。因此筆者後來把目標轉移到婦癌以及產前診斷。臨床研究既然是醫學中心一個重大的功能,如何讓臨床研究生根於醫學中心的醫療業務之間,有賴於制度上的良好安排。近年來有所謂「研究病房」的設立,正是朝著這個方面的嘗試,然而「研究病房」的功能卻有兩個以下的思考:

  (1)研究病房若是要研究某種療法是否較好、較有效,則必需採用「隨機」(randomized)研究,我們的醫生和病人能否接受真正的隨機治療。

  (2)研究病房對大規模的研究如上述HBIG臨床實驗研究是不足以應付的,這類研究顯然需要另一個體系。

  走筆至此,筆者不由懷念起台北護專的徐藹諸故校長。徐校長在台北護專,不僅為台灣培養了一整代的護理人才,更難得的是經營了一家當時堪稱台灣首屈一指的婦幼醫院-「婦幼衛生中心」。這是一家以公共衛生為著眼的醫院,不同於一般以醫療為宗旨的醫院。它是以經嚴格訓練的助產士、公共衛生護士為主幹,輔以少數婦產科及小兒科醫生。一般的生產由助產士執行,助產士之間有嚴格的組織,一般助產士之上,有leader;每一生產皆需向leader報告,leader之上有護士長、督導及主任。有趣的是助產士雖然均為女性,但對上級一律以「某先生」稱呼,相當有嚴謹尊敬的味道。醫生一般只處理高危險的孕產婦。婦幼衛生中心的一個特色,就是那支達三十餘人的公衛天使,使社區的衛生工作做得無比踏實。反觀國內近年來雖然醫院一家比一家大,但卻絕少有公共衛生護理部門。更值得注意的是近年來公共衛生學院、公共衛生系林立,公共衛生成了學術研究,雖然培養出許許多多的公共衛生學士、碩士、博士,卻與醫院裡的第一線公共衛生工作脫節。

  婦幼衛生中心的助產士們在嚴格訓練之下,素質良好,工作精確而認真,個個對接生工作都有一手。記得筆者剛到任時,所做的會陰縫合,真是不堪入目,在助產士們的指點下,後來才縫得又快又好又不痛。當年婦幼衛生中心沒有自己的血庫,麻醉醫師及內外科醫師都靠三軍總醫院支援。然而筆者在婦幼衛生中心三年中,總接生數達兩萬人,竟然沒有一個母體死亡,實在相當難得,這也這證明了這種作業系統的有效性。目前在美國、歐洲、日本仍然是採用類似的作業方法。在健保的衝擊下,婦產科醫生這行業日漸乏人問津,筆者預測婦幼衛生中心那套模式將再風行。

  位於台北市內江街的台北護專(現為國立台北護理學院,並已遷至明德路)校園內,有一株兩人合抱,約四層樓高的台灣刺桐,樹幹挺直,樹皮斑駁,樹蔭像把大傘。每年春天,葉子落盡,枝頭滿佈紅艷花串。數周之間,花串掉落滿地,枝頭又是一片新綠。筆者每年看到這株老刺桐開花,晃如回到昔日與徐校長在樹下合影的時光,徐校長正像這株老刺桐餘蔭蒼生。

  徐校長已經故去,B型肝炎的防治工作在台灣、在世界已蔚然成形,世人大概不記得人類克服B型肝炎的過程中,徐校長及台北護專婦幼衛生中心曾經出了關鍵性的一份力量。