LMSSitesePortfolioRegisterLogin
腦,演化與學習_視病猶師
by 陳怡蓁, 2012-08-30 15:52, Views(1041)

視病猶師

──陳萬裕教授醫學研究獎得獎感言

  二十多年前,還是醫學生的時代,在門診、在病房就常常受教於陳萬裕教授。陳教授滿頭白髮,溫文儒雅,在醫療上、研究上都有傑出的成就,開創了今日台灣腎臟學的局面。教授可說是「醫生科學家」的典型,也是我們長年以來心儀與學習的風範。本人能獲得「醫學研究獎」,可說非常高興,能得到最尊敬的老師──陳萬裕教授所創立的醫學研究獎,對筆者更是一項無比的鼓勵。由於教授是位傑出的臨床研究者,所以筆者想就十幾年來自己由超音波醫學從無到有的發展過程,來探討今天在台大醫學院裡,一個臨床研究者所遭遇的困難。經由這個探討,若能對本院的臨床研究工作有所助益,將是對陳萬裕教授八十大壽的最佳獻禮。

  超音波在今日的醫療工作,已經是個「不可或缺」、「無所不在」的診療利器,事實上超音波也跟HPLC, GC Mass……等精密儀器一樣,是個從事醫學研究的工具。台大醫院的超音波檢查逐年增加,一九九四年已達五五、七二三人次,除了精神科、皮膚科外,沒有一個臨床科不使用超音波。過去我們常說肺部與骨頭不適於超音波檢查,事實上,超音波的使用已經使胸腔醫學完全改觀,而骨科醫生也開始利用高頻率超音波來檢查關節、韌帶。今日的超音波儀器除了具有極高的解像力之外,還有彩色都卜勒超音波、血管攝影超音波、立體超音波,甚至血管內超音波,而隨著電腦科技的飛躍進步,相信不久可達到類似「仿真醫學」(Virtual Reality)的境界。是以今日的超音波已發展成所謂「超音波醫學」(Ultrasound Medicine),正如由X光的應用慢慢發展成「放射醫學」(Radiology)一樣。日本的渡教授曾為「超音波醫學」下了一個定義:「超音波醫學是集合與超音波有關的臨床診療、基礎研究與醫學工程於一體的醫療系統。」

  何以超音波能在短短不到三十年間改變了醫學的面貌呢?這因為超音波提供我們一個又方便、又安全的顯像“Visualization”方式。觀乎科學的發展過程,“Visualization”是一門科學發展的第一步。直到十五、十六世紀,人類所能觀察到的只限於跟人的大小相去不遠的物體。然而望遠鏡的出現,使人類能觀察到月球、星星、銀河甚至宇宙(1025m)。顯微鏡的發明,則讓人類能觀察到細胞、微生物,甚至原子和夸克(10-19m)。從而,大大地擴展了人所認知的世界,五花八門的學問,天文學、生物學、化學、物理學……也開始蓬勃發展。而這一切,事實上都是得歸功於人類“Visualization”能力的開發。

  宇宙萬物從極大到極小,可說千變萬化。且讓我們去逛逛不同大小的世界吧!從1025m的宇宙,到1021m的銀河,1013m的太陽系,108m的地球,104m的台北市區,100m的人,10-1m的人手,10-3m的皮膚毛孔,10-4m的人類細胞,10-5m的染色體,10-8mDNA10-9m的分子,10-10m的原子,10-14m的原子核,直到10-19m的夸克。從極大到極小相差達1045倍以上,真是不可思議。

  目前超音波的解像力約在10-3m(即mm),而目前最熱門的分子生物技術,則具有10-8m左右的解像力,染色體的大小約在10-5m。表面看來,超音波10-3m的解像力與分子生物10-8m好像相去甚遠,但若從萬物中最大的1025m到最小的10-19m,其間相去1045倍的鉅大差異來看,超音波醫學與分子醫學之間,其實差別並不是那麼大。況且從較大的尺度去觀察事物,尚可避免「見樹不見林」之弊呢。

  婦產科可以說是最早應用分子醫學於臨床診療的一科。筆者從十年前就開始運用分子診斷於「地中海貧血的產前診斷」。且以台灣最常見的甲型地中海貧血為例。當然我們可以使用Restriction Enzymea-gene probe來檢查胎兒是否有a-globin genedeletion,但是我們若知道父母的NCV(紅血球平均體積)都小於80fl,而超音波看到胎兒有心臟擴大、腹部積水、胎盤腫大的現象,在台灣我們就可斷定胎兒有a-globin genedeletion,而且九○%以上是所謂東南亞型的deletion。所以,我們所看到的超音波圖像,實際上也在告訴我們「基因」的故事,只是看我們自己有沒有足夠的背景知識和觀察力。事實上,超音波的使用限制,往往不在機器的解像力,而是在操作者本身的智慧。因為人類通常只看到自己所知道的東西(You just see what you know)。人類的智慧所不能了解的東西,即使明明擺在你的眼前,你也不會知覺。最好的例子就是,一些罕見病例,往往從來沒人看過,但第一個病例被報告之後,類似的病例就接二連三地出現了。事實上,一個超音波所顯示的病變往往是許多基因互相作用而成,不是去解析某個單一基因所能了解。

  所以我們不能把超音波只當做是一項醫療工具,若能把它看成一個臨床研究的工具,就像實驗室的HPLCGC Mass……一樣,仔細去觀察每一個影像,並運用自己的知識及智慧,則不難從中擷取富於原創性的資訊,寫成重要的醫學論文。雖然超音波很清楚的是一項從事臨床研究的最好領域,但由於長久以來存在於我們左右一些不利於臨床研究的因素,大大限制了台大醫學院臨床研究發展的腳步,是以筆者擬再就這些因素加以探討。

  以筆者從事臨床研究二十年的體驗,目前我們臨床研究之困境有六:

  一、缺乏基層研究人力(Infrastructure

  研究最重「人」,除了高瞻遠矚的領導人才,更要有優秀而充分之基層人力,才能組成研究團隊。在一般學系,研究所的博士、碩士研究生,少則數十,多則數百,提供了研究的基層人力,也提供了研究的「廣度」。然而在臨床醫學的領域,我們拋棄了過去日本的醫局員制度(研究生與住院醫師合一),又未建立起美式的Fellow制度,更無臨床科的PhD Staff。所以多少年來筆者常有「誰來研究」的疑問,教師乎?主治醫師乎?Fellow乎?住院醫師乎?於是醫院裡「一人教授」比比皆是,研究工作只有「抓到籃裡就是菜」。

  美國的Fellow都有Research requirement,而婦產科住院醫師訓練醫院百分之六十具有「研究」的部分。歐洲國家則有臨床碩士的課程,國內高醫、北醫、成大亦然。台大目前只有臨床醫學研究所的博士班,訓練對象是主治醫師,期間長達五年,甚至七年。眼看基礎醫學各種研究所林立,以臨床醫學領域之寬廣,各科之人才濟濟,實宜增闢多樣化之「臨床研究」訓練管道。例如東京女子醫科大學,除了傳統的臨床科部之外,另設許多以兼具臨床與研究功能的中心,如Cardio Vascular Center, Neurology Center, Perinatal Center, Metabolic Disease Center……。在此大學教育鬆綁解禁之際,如何充實「臨床研究」之基層人力,實在是個刻不容緩的課題。

  二、缺乏臨床研究之教育管道

  臨床研究能力之養成,到目前為止,似無具體管道。臨床研究能力之培養,想來是愈早愈好,雖然最後不見得人人都留在醫學中心從事臨床研究,但臨床研究之觀念絕對有助於醫療工作之品質。過去,醫科學生都有畢業論文的學分。筆者自大四暑假開始,在公保門診跟隨陳烱明教授進行高血壓治療之追蹤,歷經兩年,得以完成畢業論文。這是筆者初探臨床研究的領域,事隔多年,記憶猶新。但不知何時,畢業論文已由必修而選修,終至取消,殊堪惋惜。筆者覺得這是一個明顯的「開倒車」現象。

  由於臨床醫學研究所,必得升主治醫師才能報考,機會可遇不可求,對住院醫師而言,更是可望不可及。而住院醫師多的是有心研究的優秀人才,如何培養他們的臨床研究能力,使他們成為研究團隊的一員,實在值得思考。

  近年來,筆者的方法是選擇有志臨床研究的住院醫師,教導他們由「病例報告」寫作開始,投稿SCI雜誌。雖然開始會屢遭退稿,但慢慢磨鍊,一般到R4時都能「達陣成功」。另外,則盡量鼓勵他們出席國際會議,嘗試口頭報告,增加歷鍊。然後再嘗試主要SCI雜誌之原著論文。這樣的「土法煉鋼」,成效倒也不錯,目前我們每年約可有十篇SCI的論文,而本科的幾位R4,已能成功地在主要的SCI雜誌上刊出原著論文。回想筆者在升任講師時,才在SCI雜誌登出一篇病例報告,實在不可同日而語,殊堪欣慰。更諷刺的是筆者到四十多歲才知道的Sample Size determinotion,現在我早早就教給了住院醫師。

  住院醫師期間,正值學習能力與慾望最強的時期,現在的年輕人又比我們善用電腦,掌握資訊的能力與機會千百倍於往昔,而且住院醫師人數眾多,只要有一半,甚至三分之一能有管道學習並從事臨床研究,則將提供可觀的基層研究人力。

  過去曾有人對住院醫師參與臨床研究,期期以為不可,認為將妨礙醫療工作。事實上,以筆者這些年來所帶出來的許多臨床研究者來看,一個優秀的臨床研究者絕不會是個馬虎的醫生。

  考慮目前的醫學院編制,似宜比照國內高醫、北醫已進行多年的「臨床醫學碩士班」鼓勵對臨床研究有興趣的住院醫師,在次專科訓練的階段修習。博士班則以培養基礎研究人才與研究所師資為標的。

  在護理系的研究生方面,亦可在碩士班的課程中,加入臨床訓練的部分,並適當調整修業時間,使碩士畢業生進可以做為護理師資,退則可以具有「專科護理」的臨床能力,擔負起醫學中心專科護士的角色,或成為居家護理的主力。相信這樣的設計,可以使護理同仁得到更多的「自我實現」和「尊重」。

  三、重驗室研究而輕臨床觀察

  這些年來,隱約感覺到許多人認為只有在實驗室以實驗動物、試管、同位素做出來的東西才有學術價值,而臨床觀察是表面的、膚淺的。

  以筆者的想法,在實驗室裡設計和從事實驗的是「人」,而以動物、化學品、微生物……為實驗對象。在臨床研究中,設計和進行實驗的是「天」(上帝?Mother Nature?),實驗的對象為人,人的器官或人的行為。雖說我們從小就被教導「人定勝天」、「愚公移山」,然而阪神大地震告訴我們人定勝天並非事實。「人」所進行的「實驗室研究」雖然不錯,但「天」所進行的實驗,也充滿了知識與智慧,端視我們有無能力與聰明去解讀。有云「Mother Nature only reveals itself when something goes wrong」。大自然的奧妙,我們平常不能體會,只有在大地震、大颱風時我們才會敬畏自然的力量。人體的運作亦然,當疾病使人體運作異常時,正是我們探究人體奧秘的良機。有云「視病猶親」,在臨床研究上,筆者倒覺得「視病猶師」更為貼切。我們若能從每一個病人身上擷取些許自然真理,則病人的苦痛,甚至生命也算有了些許代價。

  以筆者近兩百篇論文中,能對世界醫學界有些許貢獻的,泰半來自仔細的臨床觀察。一九九○年筆者在轉診的病例中,陸續發現四例罕見的胎兒肢體缺損。從病史中發現這些孕婦早期都曾接受「絨毛採樣」檢查。雖然文獻中咸認絨毛採樣,相當安全,不會引起胎兒缺陷,但筆者從這幾例的病史,還是覺得「絨毛採樣」與「肢體缺損」似有某種關聯。於是寫成報告,投寄「Lancet」。幾天後,Lancet以傳真告知,將與英國Dr. Firth的報告,一同刊出於一九九一年四月之Lancet。頓時,舉世重新檢視「胎兒肢體缺損」與「絨毛採樣」之關連性,並檢討「絨毛採樣」之安全性。不過由於「胎兒肢體缺損」也可自然發生,所以仍難將我們所見的「胎兒肢體缺損」歸因於絨毛採樣,除非同時對「有施行絨毛採樣」及「未施行絨毛採樣」的兩個群體觀察胎兒肢體缺損的發生率,然而這幾乎不可能實行。是以筆者想到一九九○年間台灣甚多婦女因性別需求而接受絨毛採樣,這些婦女多在一九九一年生產,若能對台灣的產科醫院進行調查,也許可以看出一個究竟。因此在衛生署的協助下,以問卷方式得到一九九一年間六十七家產科單位共七八、七四二例新生兒中有關肢體缺損以及絨毛採樣的資料,另外並收集到二十九個曾接受絨毛採樣的肢體缺損新生兒。比較曾接受絨毛採樣的一、三四二名孕婦與七八、七四二名一般孕婦,發現胎肢缺損之機率增高九倍,而嚴重胎肢缺損的機率高出二十二倍。分析二十九例胎肢缺損,我們也發現絨毛採樣後的肢體缺損呈現一罕見且較自然發生者嚴重的特殊表現,而此種胎肢缺損的嚴重度與絨毛採樣時間有關。這篇論文後來發表於一九九五年的美國婦產科醫學會會刊(Green Journal)上,可說是「絨毛採樣」與「胎肢缺損」這個議題的決定版。因為自一九九一年後,由於我們的警示,絨毛採樣的施行轉趨保守,且均在妊娠十周胎肢發育完全後實施。這種臨床觀察的機會當然也不可能再有,使得我們的報告更形珍貴。

  最近,由於人工生殖的普及,雙胞胎愈來愈多。雙胞胎最頭痛的問題是「同卵雙胞胎的輸血症候群」。由於胎盤中有血管相通,以至雙胞胎一個血液多,羊水多;另一個血液少,羊水少,終至一個腫大,一個乾枯,死亡率達百分之百。雙胞胎輸血症候群的機轉及生理變化至今不明,因為胎兒的各項生理指標不能測量,亦無動物模式可供研究。非常幸運的,一九九四年我們獲得一對三十五周的胸腹連體嬰,出生後,由於肝臟有一血管相聯,竟然發生子宮外的「雙胞胎輸血症候群」,讓我們得以獲取血壓、尿量、心輸出量……等寶貴的生理數據。出生後第四天,我們建議外科醫生緊急分割,成功地挽救了兩條小生命。這個病例亦已獲世界婦產科超音波雜誌報導,因為這個病例揭開雙胞胎輸血症候群的胎兒生理變化,將是這方面研究「絕無僅有」的「里程碑」病例。

  唐氏症是智障的主要成因之一。台灣每年有四百個唐氏兒出生,造成個人及社會巨大的負擔。雖然我們在高齡孕婦推行羊膜穿刺,但八五%的唐氏症卻來自年輕孕婦。幸好,經由「母血篩檢」,我們已能在產前篩檢出百分之七十以上的唐氏症,及時捕救。這一切都是來自近十年來,醫界偶然觀察到懷有唐氏兒的孕婦,血中的胎兒蛋白偏低,而絨毛性腺激素偏高。只要測量妊娠中期母血的胎兒蛋白及絨毛性腺激素,配合孕婦年齡,就可決定特定孕婦生育唐氏兒的機率,然後對機率偏高者,施行羊膜穿刺。這項對唐氏症的防治工作,可說是當代醫學的成就,而這一切完全只是歸因於最初對唐氏兒母體胎兒蛋白及絨毛激素的觀察。

  誠然,實驗室研究絕對是重要的,但臨床研究的重要性也無庸置疑。仔細的臨床觀察可與實驗室研究相輔相成,更何況臨床研究惟有臨床工作者才能勝任。

  四、台灣缺乏基礎工業與研究

  台灣雖然工商繁榮,但卻乏深厚的工業和研發基礎,是以汽車引擎仍賴進口,而醫學研究所用的試劑、藥品及儀器莫不來自外國,而在台灣要做出偉大的原創性研究實非易事。因為在台灣,醫學研究與產業之間缺乏彼此相扶成長的互動。醫學研究者得不到產業的資源支持,亦乏藉產業使醫學研究成為商品的管道。台灣一年全國R&D的經費為三十五億美,而日本日立製作所一年的R&D經費即達三十六億美元。(見「天下雜誌」一九九五)

  然而,就像台灣雖乏天然資源,卻可以變成貿易大國,以台灣優秀的人力資源,海洋國家的開放個性,台灣可以扮演一個「科技中途島」的角色。

  五、台灣缺乏本土資料

  台灣種種本土資料的缺乏,比比皆是。醫學研究亦不例外。有時令人深覺感歎和意外。以國家最重要的衛生統計數據──周產期死亡率及新生兒死亡率,竟然沒有一個機構能每年提出可信的數據。筆者目前所找得到的只有一個來自世代研究的數據,也幸好有這個數據,否則在一九九四年台灣主辦的亞洲大洋洲周產醫學大會上就要貽笑國際。

  缺乏本土數據,使我們許多醫學研究和教學,使用的是歐美數據,這在科學上是絕對不行的。因為疾病與種族有關,即使歐美的數據確與台灣一樣,但也需要證明。

  過去,醫科學生的畢業論文雖然不見得具有多大的學術價值,但卻多少累積了一些本土數據。近來,雖有零星的努力,但離理想仍相去太遠。筆者自一九九三年起每年選擇一個婦幼衛生的領域製作「台灣婦幼衛生白皮書」針對一個主題盡力去搜集本土資料和數據。一九九三年以「台灣之先天畸形」為主題,一九九四年為「台灣之產前檢查」,一九九五年則為「台灣之多胞妊娠」。雖為一己之力,十分有限,但持之以恆,還是會為台灣的婦幼衛生累積一些本土資料。我想醫學研究各個領域,若能定期出版本身的白皮書,相信對本土資料的累積,大有助益。長遠來看,也為本土的醫學研究打好基礎。

  全民健保之後,許多由申報給付而來的資料,如何轉化為醫學研究的素材,亦是值得我們深思與努力的。

  六、英文聽、說、寫能力普遍不足

  雖然醫科學生學了多年的英文,然而英文聽、說、寫的能力顯然不足以應付臨床研究的需求。無可否認的,英文是最通用的國際科學語言。不論在論文寫作或國際會議,良好的英文表達能力是絕對必要的。相信大家不乏滿腹道理卻「金口難開」,要不然就是「無從下筆」的痛苦經驗。投稿回來,往往被評為「Awkward English」。

  最近台灣要成為亞太營運中心,但在國際溝通能力上就遠遠落於新加坡、香港之後。台大醫學院既然自許要放眼世界、立足國際,如何提升英文聽、說、寫能力是刻不容緩的課題。

  針對以上臨床研究的困境,筆者以為捕救之道不外以下幾點:

  ()體認「台灣是科技中途島」的事實,尋求在世界醫學研究分工的定位,扮演亞洲太平洋地區的關鍵角色。

  ()重視並鼓勵臨床研究;在醫療與研究上,澈底揚棄「隨便」和「馬虎」的心態。

  ()積極建立本土醫學資料。

  ()加強醫學生與臨床研究者參與「國際活動」的能力,提升英文說、聽與寫作能力,增加參與國際學術活動的機會。鼓勵並協助在台灣舉辦國際性醫學會議。

  ()增設多樣化之「臨床研究機構」。

  ()開辦「臨床醫學碩士班」,將碩士課程與次專科訓練結合,以加強次專科訓練之深度,厚植基層研究人力,開創研究之廣度,並利於本土資料之建立,而以「MD-PhDprogram培養基礎研究人才。


無幻燈片教學

  記得醫科三年級初到醫學院上課,印象最深刻的是同學人手一支三洋牌的可充電小手電筒。老師放幻燈片時圓形教室裡一片黑暗,只見教室裡紅光點點,彷彿夏夜裡的螢火蟲,偶爾傳來打鼾的聲音。

  用幻燈片教學似乎是醫學院的特色。幻燈片可以顯示上課內容的重點,更可以展示重要的圖表,還可以把影像栩栩如生的顯示出來,因此幻燈片在醫學教育上確有其重要性及必要性。然而,在一片黑暗的教室裡,學生看不到老師,老師也看不見學生,本來應該是雙向溝通的教學,師生之間卻全無接觸。更極端的是,有些老師一小時的課竟然可以放上百張的幻燈片,每張片子又是密密麻麻,難怪有些學生說幻燈片開始就是睡覺的時候。

  兩年前,在跟醫六學生上「胎兒醫學」及「超音波醫學」兩堂課,開始完全不用幻燈片。在發給同學們相關的參考資料之後,以口頭講述上課的內容。在每五至十分鐘的講述之後,詢問學生對講述內容的反應。遇有關鍵性的觀念或數字,則以問答的方式,加深學生的印象。有時則在白板上畫出一些簡圖,幫助說明。用這樣的教學方式,我可以完全掌握每個學生的注意力。遇有精神較不集中的,隨時以一些小問題把他拉回現場。當然,我也可以隨時觀察學生對上課內容是否了解,而適時給予觀念上的補強。依學生的衣著、姿態及表情,更可以加入一些有「臨場感」的講解,加深他們的印象並使氣氛更為活潑。

  基本上,對博大精深的醫學,要做無幻燈片的教學,教師要對授課的內容在完全掌握之後,去蕪存菁。在一堂課裡講授的是最精華、最核心的內容以及最重要的觀念。至於一些需要背誦記憶的部分,則可挑選適當的參考資料給學生們自行查閱。還有一個重要的體認是,在知識呈爆炸性成長,而學生的一天仍然只有二十四小時的情況下,什麼樣的授課內容才能傳遞給學生最正確的方法與最重要的概念。更要緊的是回歸「教學本是雙向溝通」,掌握學生的反應,才能修正教學的方法,獲致最佳的效果。

  也許,你上課非用幻燈片不可,有人說講一小時的課,超過十二張的幻燈片就算太多,當然有些課程還是需要較多的幻燈片(如影像教學),但仍請記住,千萬不要讓教室變成適合睡覺的電影院。