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腦,演化與學習_十年十篇
by 陳怡蓁, 2012-08-30 15:51, Views(885)

十年十篇

Green Journal,這本綠色封面的雜誌,是全世界婦產科醫生每月必讀的學術刊物。它的全名是Obstetrics & Gynecology,是美國婦產科學院(American College of Obstetricians & Gynecologists)的代表性刊物(official journal)。每月發行數量超過四萬份,除所有美國婦產科專科醫師每人一份之外,另有二萬餘份流通於全世界。

這本雜誌,居於SCI婦產科部份的前三名,Impact factor約在2.32.4之間。每年十二期,每期約2530篇文章,一年約350篇。原著論文的接受率約2530%,病歷報告則為10%左右。這本雜誌相當臨床導向,主編Dr. Roy Pitkin先生說:「要投稿本刊的作者,要先問問自己,我的論文有沒有臨床上的應用價值?」當然,這或許和它是ACOGofficial journal有關。不過,這倒也是個十分鮮明的宗旨與特色。

1980以前的台灣婦產科學界,正如當時的戒嚴一樣,還是相當封閉。有限的學術論文都刊登在國內的台灣醫學會雜誌或婦產科醫學會雜誌。1978年筆者初任講師,正是渾身是勁的年頭。看到一本本國際期刊刊登的論文,不禁燃起“有為者,亦若是”的念頭。於是下定決心,向國際進軍。首先鎖定婦產科的四大期刊:American Journal of Obstetrics & Gynecology;Obstetrics & Gynecology;British Journal of Obstetrics & Gynecology;Scandinavian Journal of Obstetrics & Gynecology。當年正是產前診斷開始蓬勃發展的時刻,我們手頭上掌握著幾項產前診斷的新科技─超音波、羊膜穿刺、產前細胞遺傳檢查、胎兒採血、絨毛採樣……。利用這些利器來探索仍然混沌未開的“胎兒”世界,正給了我們向國際進軍的敲門磚。

1986年,首先以“利用胎兒採血診斷甲型地中海貧血”投稿American Journal of Obstetrics & Gynecology。兩個月後,經稍事修正,獲得接受,於19877月刊出。1988年以“胎兒水腫之臍靜脈血流測量”及“瀕死胎兒之臍動脈血流波形”分別成功進軍Obstetrics & GynecologyBritish Journal of Obstetrics & Gynecology1989年則以“胎兒染色體之快速診斷”在Scandinavian Journal of Obstetrics & Gynecology達陣成功。至此,完成了問鼎婦產科四大國際雜誌的目標。

隨著國內對SCI的重視,投稿國際期刊就成了日常工作的一個重點。幾年下來,在Lancet, Cancer, Human Genetics, American Journal of Medical genetics, Prenatal Diagnosis, ……也成了常客。就像人與人相處,有的很投緣,有的卻是八字不合。在投稿與退稿之間,Green Journal似乎和筆者比較投緣,雖然二、三篇總有一篇退稿,但和無緣的American Journal of Obstetrics & Gynecology相較,在Green Journal投稿似乎順手多了。1989年及1990年相繼發表了“水腫胎兒的血流氣體及酸鹼度”以及“胎盤內胎兒動脈血流波形”於Green Journal。當時,心中就自己訂下一個目標─每年在Green Journal發表一篇原著論文,希望十年能發表十篇。歲月匆匆,轉眼之間,十年已過。19977月在Green Journal刊出“以唐氏症母血篩檢預測不良周產期預後”,達成了“十年十篇”的目標。且將這十篇原著論文,一一列出。

1988 非免疫性胎兒水腫之臍靜脈血流測量

Umbilical Vein Blood Flow Measurement in Nonimmune Hydrops Fetalis

Obstet Gynecol 71: 188, 1988

1989 正常與甲型地中海貧血胎兒之血液氣體及酸鹼度

The Antenatal Blood Gas and Acid-Base Status of Normal Fetuses and Hydropic Fetuses With Bart hemoglobinopathy

Obstet Gynecol 74: 722, 1989

1991 胎盤內胎兒動脈之血流波形

Doppler Velocimetry of Intraplacental Fetal Arteries

Obstet Gynecol 77: 478, 1991

1994 心臟瓣膜置換後之妊娠

Pregnancy Following Cardiac Prosthetic Valve Replacement

Obstet Gynecol 1994; 83: 353-6

1994 妊娠滋養細胞腫瘤化療反應與子宮血流之關連

Correlation of Uterine Hemodynamics With Chemotherapy Response in Gestational Trophoblastic Tumor

Obstet Gynecol 1994; 83: 1021-5

1994 台灣先天性德國麻疹之產前診斷

Prenatal Diagnasis of Congenital Rubella Infection From Maternal Rubella in Taiwan

Obstet Gynecol 1994; 84: 415-9

1994 影響彩色都卜勒超音波診斷卵巢癌準確性之因素

Factors Contributing to the Accuracy in Diagnosing Ovarian Malignancy by Color Doppler Ultrasound

Obstet Gynecol 1994; 84:    

1995 絨毛採樣後之胎肢缺損

Limb Defects After Chorionic Villus sampling

Obstet Gynecol 1995; 85: 84-8

1996 以甲型胎兒蛋白及游離性乙型絨毛性腺激素

在亞洲人口篩檢唐氏症─台灣唐氏症篩檢研究群報告

Down Syndrome Screening in an Asian Population Using Alpha-Fetoprotein and Freeβ-hCG: A Report of the Taiwan Down Syndrome Screening Group.

Obstet Gynecol 1997; 89: 937-40

1997 以唐氏症母血篩檢於亞洲人口預測不良周產期預後

Prediction of Adverse Perinatal Outcome By Maternal Serum Screening for Down Syndrome in an Asian Population

Obstet Gynecol 1996; 87: 943-7

一年只有一篇,也許不算什麼。不過,算算Green Journal一年十二期,共約350篇論文。美國的作者當然是最大宗,其他的就是留給世界各國的作者去搶了。在世界成千上萬的婦產科專家,每年能在350個位置佔得一席之地,也算還可以,而十年十篇的持續性(Persistence),也許有點“難能可貴”吧!

探討這十篇文章的內容,您就約略可以瞭解這十年來周產期醫學─孕婦、胎兒及新生兒的醫學─發展的軌跡。

第一篇的“水腫胎兒臍靜脈血流測量”以及第二篇的“正常及水腫胎兒的血液氣體及酸鹼度”是針對婦產科學上的一大難題─死亡率高達90%以上的胎兒水腫,以當時最新的科技─都卜勒超音波測量血流以及胎兒採血來加以探討。台灣的胎兒水腫60%是因甲型地中海貧血引起,這種胎兒有重度貧血,因此可以視為子宮內胎兒貧血及缺氧的一種模式。這兩篇論文釐清了胎兒重度貧血時的血行動力學以及血液氣體及酸鹼度的變化,更提供了以血流測量診斷胎兒重度甲型貧血的非侵襲性方法,在甲型地中海貧血盛行的族群,如華南、東南亞、台灣……甚具臨床實用的價值。

第三篇的“胎盤內胎兒動脈血流波形”,可說是非常具有原創性的點子。在1980年代後半,臍動脈血流測量已經成為胎兒健康監測的常規方法。使用都卜勒超音波測量臍動脈的血流阻力指數,可以反映出胎兒胎盤循環的良否,進而瞭胎兒的健康。臍動脈是由許多胎盤小葉內的小動脈匯集而成,臍動脈的血流阻力,就是許多胎盤內小動脈阻力的集合。實際上,母胎之間氣體與物質的交換是在胎盤內進行,因此研究胎盤內的胎兒動脈應該是更“正本清源”的方法。

不過,前此的彩色超音波都無法顯示胎盤內的胎兒動脈,當然也就沒有人能研究胎盤小動脈的血流。在1990年我們發覺彩色超音波在仔細的調整下,可以顯示微小的胎盤內胎兒動脈。因此,在短短一個月裡面,我們就完成了這個研究。1991年在Green Journal刊出。這篇論文首次證明胎盤內胎兒動脈的血流阻力比臍動脈低並建立各妊娠周數的正常範圍。這篇論文刊出後,好幾年都沒人引用,直到近二、三年許多人開始對臍動脈的下游發生興趣,才逐漸有人引用。也許,這也反映出這篇文章觀點的先進。

1992年和1993年沒有論文刊在Green Journal上,但1994年一年內刊出4篇,填補前兩年的空檔。第四篇的“心臟瓣膜置換後的懷孕”收集了151例置換心臟瓣膜後的懷孕例。我們發現使用豬心瓣膜的孕婦,母體及胎兒的併發症較低,但懷孕卻加速豬心瓣膜的耗損。第五篇是“妊娠滋養細胞腫瘤的化學治療反應與子宮血行動力學的相關性”。台灣素以葡萄胎、絨毛膜癌等所謂妊娠滋養細胞腫瘤之好發聞名於世。在我們以彩色都卜勒超音波探索腫瘤血管生成的系列研究中,發現從腫瘤的血管分佈形態,就可以區分侵入性葡萄胎及絨毛膜癌。過去這個對治療及預後相當重要的訊息,只有靠組織切片;使用都卜勒超音波,在治療前我們即可掌握這個重要的訊息而調整治療計劃。

利用都卜勒超音波監測子宮動脈的血流,我們也可以預測腫瘤對化學療法的反應。治療前,子宮動脈血流阻力愈低,一般需要越多的療程。另一方面,在前三個療程,子宮動脈的最高流速,若不能降低到正常範圍,則病人也將需要較多及較強力的化療。

這兩篇論文,恐怕是文獻中對腫瘤在化療過程中血流的變化做完整監測的濫殤。雖然,滋養細胞腫瘤是相當獨特的腫瘤,有別於一般的腫瘤;但這個監測模式,想必將來也會運用在其他腫瘤的治療上。這兩篇論文,前者發表於Cancer,後者發表於Green Journal。自1994年發表後,幾乎所有滋養細胞腫瘤的論文,都引用了這兩篇,相信這種情況將持續相當時間。

第六篇“台灣先天性德國麻疹之產前診斷”是對感染德國麻疹的孕婦,使用胎兒採血術,採取胎血,檢查其中的Rubella IgM antibody,以診斷胎兒有無受到病毒感染。德國麻疹是眾所周知會造成胎兒先天性缺陷的病毒感染。過去文獻上,懷孕12周以前的母體感染,胎兒畸形率高達80%,在1314周為54%,甚至到20周以後還有25%。然而,這些都是對新生兒的追蹤檢查,我們則是直接採取胎血加以檢驗。令人意外的是93個胎兒中,胎血有感染跡象的只有6.5%,在10周以前的10例只有1例感染(10%),1114周為17.8%,1519周為2.9%,2029周則為6.5%,而3例胎血有感染反應的,只有1例有聽力障礙,另2例追蹤到3歲仍無不正常跡象。

過去由於德國麻疹會造成胎兒畸形的觀念深植人心,因此,孕婦感染了德國麻疹,往往就會接受人工流產。我們的論文並不能否定過去的報告,但由於時空的不同,病毒的生態也許有所改變。更要注意的是,過去新生兒的研究是否有取樣上的偏差呢?不過值得慶幸的是,我們的研究挽救了87個本來要人工流產,因為胎血沒有感染反應,而保留下來的小生命。更慶幸的是,這些小朋友都健健康康。我想,許多人認為產前診斷是人工流產的代名詞,事實上,產前診斷也挽救了許多本來要被終止的生命。我們這篇獨樹一幟的報告,將會改變此後對孕婦感染德國麻疹的處理方式。回首過去,也對自己在19861990年之間,在開發難度甚高的胎兒採血上所用的心力,感到沒有白費。

第七篇的“彩色都卜勒超音波診斷卵巢癌的影響因子”。卵巢癌是婦女的無聲殺手,80%的病人發病時已是第三期,治療效果不佳,存活平均為兩年。因此,早期診斷十分重要。超音波配合都卜勒檢查可以很精確地區別卵巢腫瘤是否為惡性。一般認為腫瘤血管之阻力係數在0.4以下即為惡性。然而實務上卻有相當的重疊。我們進而檢討影響阻力係數的因素,證明腫瘤的來源、大小、內容物以及腹水量都會影響腫瘤血管的阻力係數。當然,以0.4為萬能的鑑別標準也顯然有所不足。這篇論文回答了贊成0.4及反對0.4兩派之間的爭論,也提醒我們生物性質的多變性。

1995年以後所刊登的三篇與前面七篇論文,性質上有明顯的差別。1995年以前都是在台大醫院一個醫院所做的研究,1995年以後則是跨院際的合作研究。第八篇“絨毛採樣後的胎肢缺損”是收集全台灣67個產科單位,1991年共78,742個生產,發現32例肢體缺損;其中8例曾接受絨毛採樣,25例則無。從這67家醫院1362例絨毛採樣中,發現有四例胎肢缺損;同時我們共收集到29例胎肢缺損的個案。

分析結果,顯示絨毛採樣會使胎肢缺損的機率增加9倍(0.032%→0.294%)。嚴重胎肢缺損的機率則增加22倍(0.0026%→0.22%),兩者都有統計上的意義(P0.001)。29例絨毛採樣後的胎肢缺損則呈現一個特別而少見的Spectrum。從最輕微的手指、腳趾缺損到肢體橫斷(transverse limb defect)到極罕見的口顎肢體發育不全(oromandibular hypogenesis);更重要的是,施行絨毛採樣的時間越早,胎肢缺損越嚴重。

這篇論文繼我們1991年在Lancet報告的四例絨毛採樣後之胎肢缺損,呈現了世界上最完整,數目最多的一個樣本群體,為絨毛採樣與胎肢缺損的關連性提供了相當有力的證據。一方面,對人類胚胎發育及畸胎學提供了有意義的線索,另一方面也警示世人對絨毛採樣必需在妊娠10周以後,才可施行。聽美國的醫界友人說,美國專打醫療官司的律師,每個人手裡都有這一篇論文,以便發掘那個醫生在施行絨毛採樣時有所違失,好賺上一筆。

事實上,絨毛採樣與胎肢缺損有無關連的論戰至今仍然持續不斷。1991年與我們同時在Lancet發表絨毛採樣與胎肢缺損有所關連的Firth,在1994年的Lancet又把文獻上所有的相關案例(包括我們的4例)依絨毛採樣的時間重新分析,證明絨毛採樣的時間愈早,胎肢缺損的程度愈嚴重。1996224日瑞士的Froster及美國的JacksonLancet發表了WHO CVS registry的結果。他們收集各國自願登記的138,996例絨毛採樣後發生的77例胎肢缺損,與Froster在英屬哥倫比亞所觀察的自然發生之胎肢缺損比較,得到絨毛採樣與胎肢缺損無關的結論。文中並再行分析文獻上所有發表的案例。FrosterJackson除了對Firth本人報告的案例百般挑剔之外,更把我們在Green Journal報告的29例剔除,原因是他們認為我們報告的妊娠日數不足採信。

同期的Lancet刊出加拿大EvansHamertan的評論。他們指出FrosterJackson的報告有明顯的缺失。基本上英屬哥倫比亞的胎肢缺損觀察是population based,而且是60年代的觀察,但WHO CVS registry卻是個別醫療單位的志願申報,研究期間則是19921994年。志願申報的案例,在報與不報之間有極大的主觀選擇,與population study的一律申報,顯然有極大的差異。EvansHamertan指出這種研究是不可能做randomized study的,因此只有把文獻上的案例好好分析,不可輕易否定別人報告的案例。言下之意,當然是指FrosterJackson不應剔除我們的報告。事實上,所謂妊娠日數評估的問題,因為FrosterJackson都是遺傳學家,而非婦產科醫生,他們不了解妊娠日數的確定是一個十分模糊的工作。以最後月經來定妊娠日數是眾所周知的不準確,即使使用超音波測定,在早期妊娠也有±3天的出入,因此在我們報告的案例,妊娠日數往往是一個range,如5663天,這在產科醫生而言,已是一種常識,但缺乏臨床經驗的遺傳學者卻拿著這個題目大作文章。

1996518日的Lancet刊出Firth一篇措辭強烈的投書。她直接了當地說FrosterJackson的研究有明顯的瑕疵。她指出世代研究(Cohort study)應比較相同時空下exposedunexposed group某一疾病的差別。她認為我們在Green Journal發表的研究,在這一點上遠比FrosterJackson不同時空的比較好得太多了,因為我們是比較1991年在台灣未接受絨毛採樣的胎兒(77,436人)與接受絨毛採樣的胎兒(1,306人),胎肢缺損發生的情況。我們的研究設計顯然完全合於世代研究的基本要求,她認為我們報告的妊娠日數使用range89周),只會稀釋而非加強妊娠日數對絨毛採樣與胎肢缺損關連性的影響;意即我們“愈早施行絨毛採樣,胎肢缺損愈嚴重缺損”的論點,並未被誇大。最後她更強調“We believe the Taiwanese findings to be too important to ignore”。Firth與我們素昧平生,難得她基於學術正義幫我們的論文爭回一口氣,可惜的是,這幾篇來來去去的論文,筆者在8月才在圖書館看到,因此來不及做適當的回應。事實上,我們刊登在Green Journal的論文,本來先投寄Lancet,接到的回答是“We do not have to publish each link of the story”而沒有刊出,後來我們才改在Green Journal上發表。發表後不久,Froster就投書到Green Journal提出質疑,與我們的正式回答一同刊在199510月的Green Journal上。沒想到Froster1996年的文章,還是捅了我們一刀,也幸好Froster跳出來仗義直言。

FrosterJacksonFirth投書的回應,也在1996528日的Lancet同期刊出。他們很有風度地說“Firth et al cite the Taiwan reports as too important to ignore, and we agree”,然後又說他懷疑我們確認案例(Ascertainment)的方法,因為我們報告中有許多併指和多指,他認為這不屬於絨毛採樣的胎肢缺損,他們主張只有所有指頭都缺損才是絨毛採樣引起的後果。事實上,我們對絨毛採樣所引起的胎肢缺損本來就沒人知道該是什麼樣子,所以才要比較exposedunexposed兩者之間所有的胎肢異常,若先入為主地認為只有什麼才是絨毛採樣所引起的胎肢缺損,而只就這個範圍去比較,其研究方法之偏頗,是再明顯不過了。可以引以為訓的是,連FrosterJackson這麼資深的遺傳學者,都避免不了這樣的盲點,年輕新進的研究者更應引以為戒。

1991年現在,絨毛採樣與胎肢缺損的關連性仍然是個懸案。只有透過大規模的international randomized study才可能提供答案,只是這是不可能進行的工作。正如EvansHamerton所言,只有從既存的報告去尋求線索。因此,最近我們正參與由Massachusette General Hospital所主導的一個Meta-analysis,希望能經由仔細分析既存及新發現的案例,為這個問題尋找答案。由於絨毛採樣已經成為目前產前診斷的一項重要檢查方法,我們如何諮商需要接受產前診斷的孕婦,如何安全地執行絨毛採樣,都有賴於既有的及將來的相關研究。

基於多年來的親身體驗,我們在1996年發表於Prenatal Diagnosis的文章,呼籲除了嚴守在妊娠10周後才施行絨毛採樣的時間規範之外,每一個曾接受絨毛採樣的孕婦,醫生都應該在1620周以超音波仔細檢查胎兒的四肢,以避免胎肢殘缺的惡夢。畢竟,雖然絨毛採樣後發生胎肢缺損的機會並不高,但這個可能性似乎確實存在。

1996年及1997年我們登在Green Journal的二篇論文,又是另外一種面貌。這兩篇是我們組成“台灣唐氏症篩檢研究群”,從事亞洲人唐氏症篩檢方法的探索之後的產物,相較於“絨毛採樣與胎肢缺損”的retrospective study,這兩篇是Prospective study下的成果。唐氏症是智障的最主要原因,約佔智障之半,而台灣每年有400個唐氏兒出生。自1984年推行優生保健之後,台灣的高齡婦女已逐漸能接受羊膜穿刺,以避免唐氏兒的出生。然而,80%以上的唐氏兒卻來自34歲以下的年輕媽媽,因此,如何在年輕孕婦進行唐氏症的篩檢成了我們這一代婦產科醫生的挑戰。

幸好,自1984年以後,歐美國家逐漸發展出一套經由檢查16周左右孕婦血中的甲型胎兒蛋白及絨毛性腺激素,配合孕婦年齡,以估測個別孕婦懷有唐氏兒機率的篩檢方法,可以篩檢出6070%的唐氏兒。然而,這套適用於白人(Caucasian)的篩檢方法,能否使用在亞洲人則無所知。因為迄今亞洲人唐氏症的各項相關基本資料是一片空白;總發生率、分齡發生率這些篩檢必備的數據,通通不知道。何況亞洲人與白人之間在孕婦體重、胎兒蛋白及絨毛性腺激素的高低都有種族上的不同。在1993年獲得衛生署的贊助後,我們組成一個包含十二家醫院的研究群,逐項釐清前述的各項困難,開展了台灣唐氏症篩檢的工作。至1996年三年計劃完成,我們共篩檢  名孕婦,達成58%的篩檢率。目前台灣每年32萬名孕婦已有20萬名接受篩檢。短短三、四年的努力,台灣唐氏症的有效預防似乎已經在望,台灣也成了亞洲地區唐氏症篩檢的火車頭。

第九篇的“以甲型胎兒蛋白及游離性乙型絨毛性腺激素篩檢亞洲族群的唐氏症”,首次證明在亞洲人口中,懷有唐氏兒的孕婦,其血中的甲型胎兒蛋白偏低,而絨毛性腺激素偏高,並推測以5.3%之偽陽性率可以篩檢出56.5%之唐氏兒。這個冰存的唐氏兒母血進行的先期研究,證實了在亞洲族群進行唐氏症篩檢的可行性,為日後我們大規模的prospective study奠下基石。

第十篇的“以母血唐氏症篩檢預測不良周產期預後”則是唐氏症母血篩檢工作的副產品。我們對588535歲以下的台灣孕婦,研究其周產期預後與母血唐氏症篩檢各項指標的關連性。證實若母血甲型胎兒蛋白或游離乙型絨毛性腺激素偏高,或是唐氏症篩檢為偽陽性,則母體及胎兒之預後輕差的機率升高。因此,對這些孕婦應特別予以關注,以避免孕婦與胎兒不良的預後。這項研究使唐氏症篩檢的功能除了預測唐氏症之外,更及於傳統的產科工作,可說“一魚兩吃”。這項研究有賴於對近六千位孕婦及其胎兒預後的確實掌握以及周密的統計分析。

這十篇論文,雖然只有薄薄的四、五十頁,但它卻代表著橫跨十年光陰的研究工作。除了筆者本身的著力之外,還有幾十個共同作者的參與。值得一提的是,每一篇論文,都有一位主要的年輕伙伴,擔負起主要的工作。

第一篇及第二篇都是以甲型地中海貧血的水腫胎兒為主題。這當中,張峰銘醫師擔負起資料統計及分析的重任。從筆者針對這些水腫胎兒所收集的如山數據中,去蕪存精地得出有用的結論。張醫師時為第二年住院醫師,他具有從一堆垃圾資料中整理出黃金結論的慧心和慧眼。他在完成住院醫師訓練後,赴成大婦產科任職,實在是台大的一大損失。不過張醫師已完成美國耶魯大學遺傳學博士課程,榮獲博士學位,將是台灣下一世紀生物醫學的研究主力。除了分子生物學之外,張醫師也著力於立體超音波的研究,與筆者隨時互相切磋,我們有信心利用台灣的資訊業實力,使台灣成為世界上立體超音波的重鎮。第三篇的“胎盤內胎兒動脈血流波形”,則由郭保麟醫師協助研究資料的整理分析。郭醫師後來也到成大任職,專研產前分子診斷,並赴美國Fox-Dana Cancer Center專研Cancer Cytogenetics兩年。郭醫師可說是筆者對唐氏症篩檢的啟蒙老師。1991年以後,郭醫師就常常提供筆者唐氏症篩檢的相關文獻,使本來想要做卻無從下手的筆者,漸能掌握整個唐氏篩檢的理念。最早我們向衛生署提出的唐氏症篩檢計劃,就是由郭醫師執筆,雖然沒有成功,但總是為日後的整個篩檢工作,跨出第一步。第四篇的“心臟瓣膜置換後的懷孕”則是由李建南醫師獨力完成,筆者只有做了改正數據及英文的工作。李醫師畢業於台北醫學院,卻在台大生根、成長,這需要加倍的努力與付出。李醫師現在已是台大醫院產科的第一號主力,從事大家避之惟恐不及的接生工作,更何況台大的病例都是危機重重的高危險孕婦。這些年來要不是李醫師任勞任怨地從事第一線醫療,台大的周產期研究,也沒辦法達到這樣的境界。畢竟,除了研究之外,臨床研究者還是得浴血解決病人的切身病苦,而且只有一次嚐試的機會。

第五篇及第七篇是有關婦產癌症的研究,主要的出力者是吳志正醫師,他也是惟一一個完成兩篇的人。吳醫師頗具才情,足以和張峰銘醫師前後輝映。腫瘤研究過去只針對癌細胞本身,但近來則漸漸注意到腫瘤獨特的血管生成。這方面的研究不僅有助於將來的腫瘤治療,更提供了腫瘤診斷的新方法。吳醫師具有相當大的開創性,因此所完成的論文其原創性自不在話下。第五篇以及1994年發表在Cancer的另一篇滋養細胞腫瘤血流研究,已成了這方面的經典之作;不僅闡明了腫瘤治療過程中的血液動力學變化,更提供了很實用的臨床診療方法。吳醫師所寫的第六篇是有關卵巢癌症的診斷,同樣地也提供臨床上很有用的思考方向及對腫瘤血管的了解。1994年吳醫師也以不同惡性程度的卵巢腫瘤,證明腫瘤惡性度與血管生成的正相關,發表於Cancer上。在短短的一年中,吳醫師就有了Green Journal二篇、Cancer二篇的傑出著作,即使是教授,恐怕也做不出這樣的成果。因此筆者也對吳醫師充滿期許,期待他撐起21世紀台大研究工作的半邊天,可惜在周遭不是很正常的環境下,吳醫師選擇了返鄉開業一途,也使台大這方面的研究回到原點,只好再花上幾年的時間從新培養新人。只是光陰逝去,時不我予,研究的先機已然失去。何況,要再找到像吳醫師這樣的金頭腦,只怕還得再等個二、三十年。研究以人才為本,留不住優秀的人才,研究工作不知如何才能振衰起蔽。

第六篇德國麻疹方面的論文,主要是由華筱玲醫師完成。筆者在1986以後,做了不知多少的胎兒採血,其中不少是為了診斷胎兒有無感染母體的德國麻疹病毒。由於人手不足,只有個案的診斷卻無法理出一個宏觀的結論。華醫師在住院醫師期間,自願幫筆者整理這些陳年資料,一個一個地去追蹤個案,終於理出了一個前所未見的獨步見解。撼動了多少年來奉為真理的想法。近來,文獻的引用已漸漸出現,相信,假以時日,這篇論文的重要性將日益突顯。華醫師亦是台北醫學院畢業生,也是從事最辛苦的產科工作,又是一個女兒的媽媽,令人格外敬佩。

第八篇“絨毛採樣與胎肢缺損”的完成,要感謝全國67家醫院的不吝參與。其中要特別感謝馬偕醫院慷慨地提供了六個案例,連同我們收集的23例,完成當時世界上最大的研究系列,也才能呈現絨毛採樣所致胎肢缺損的全貌。陳持平醫師、林炫佩醫師及黃富源醫師的熱心協助,令人感動。另外本論文的完成,徐明洸醫師和許博欽醫師也出力不少。

第九篇及第十篇唐氏症論文的完成,除了感謝十二家參與合作研究的醫院之外,特別要歸功於長庚醫院的徐振傑醫師及謝燦堂醫師。長庚醫院與台大醫院,似乎甚少往來,所以這樣密切的合作,更值得珍惜。以筆者的經驗來看,跨院的合作,有時比本科內的合作來得可行。同一科內的同仁,由於接觸密切,反而容易時有摩擦,嫌隙日久成了鴻溝,要合作研究談何容易。倒是院際之間,若集合同好,坦誠合作,互相幫助,各取所需,反倒可有融洽愉快的美好經驗。筆者與長庚醫院的徐醫師與謝醫師,共同攜手推動了台灣的唐氏症篩檢工作,並且,舉辦了自創品牌的“亞洲唐氏症篩檢醫學會議”,使台灣能主導亞洲的唐氏症篩檢大計。在這個合作中,筆者體驗了“完成夢想”的滿足感,而徐醫師與謝醫師也成為長庚醫院婦產科進軍Green Journal的先驅。

迄至1996年底,根據Medline的資料,這十篇論文共被引用32次。除了19961997年的兩篇尚無引用資料外,八篇中除了“心臟瓣膜置換後的懷孕”外,其餘七篇分別被引用17次,Impactor factor平均算來,約4328)。若加上1997年的資料,想來應該還會增加不少的引用吧!不過4.5已超過Green Journal本身的2.32.4,也算在水準之上了。由於,我們有這樣的表現,自1995年以後,筆者也受聘為Green Journal的審稿委員。“心臟瓣膜置換後的懷孕”一文雖在Medline上查不到被引用的次數,但是在最新版的產科學聖經“William’s Obstetrics”(20th edition)卻已被引用,另外第二篇的“正常與甲型地中海貧血胎兒之血液氣體及酸鹼度”自William’s Obstetrics 19th edition起也開始引用。而“絨毛採樣後之胎脂缺損”也出現在William’s Obstetrics20th edition)。

Green Journal的主編─Dr. Roy Pitkin原係UCLA大學的婦產科主任,擔任此一主編已近二十年。1994年筆者舉辦第五屆“亞洲、大洋洲周產醫學會議“時曾應筆者之邀來台,舉辦一個“醫學論文寫作”的工作坊,使國內年輕的研究者獲益良多。

近年來,Green Journal刊登的亞洲論文漸增,每期總有二、三篇。除了台灣之外,以日本最多。值得注意的是,這些來自日本的論文多半出自不怎麼出名的小學校,知名的大校反而不多。據說,知名學校的人往往怕退稿沒面子而不願嚐試,反而,小的學校在日本本土沒什麼出頭的機會,只有走向國際。

十年十篇,這個目標已然達成,特為文記之。一方面為我們這群研究伙伴的耕耘留下記錄,另一方面,藉著這篇文章與後進者分享我們走過的研究歷程,在研究之路上,“成果”固然重要,更重要的是“一步一腳印”的“過程”。

特別要感謝的是,做為我們研究對象的病患,這些研究完全植基於他們的疾病與痛苦之上,所謂“視病猶師”,誠哉斯言。稍稍能對他們交代的是,他們的貢獻減少了別人的同樣病苦;如今唐氏症、絨毛採樣的胎肢缺損已大大減少或消失,胎兒不再因母體感染德國麻疹而被犧牲,滋養細胞腫瘤的患者也得到更好的診斷和治療,甲型地中海貧血引起的水腫胎兒幾已絕跡……,這些改變也許是這十篇論文的另一種Impact吧!

每篇論文的完成,其實少不了研究助理們的參與和努力。沒有陳輔卿、高妙玲、柯玉雪及劉景麗四位小姐長年的協助,這十年十篇的里程碑是不可能達成的。

十年十篇,這十篇論文的學術價值也許有待評斷,但至少證明了我們研究工作的持續性(persistence)。在這過程中,除了筆者個人的成長外,彌足珍貴的是與年輕人之間的教學相長。藉著這十篇論文的完成,引導許多年輕人登上臨床研究的殿堂,從這點來看,Green Journal倒有點像是學術的“少林寺”了。