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閒話腦神經科學_Arvid Carlsson的故事—多巴胺(dopamine)發現50週年紀念
by 陳怡蓁, 2012-08-28 16:04, Views(3362)

Arvid Carlsson的故事

─多巴胺(dopamine

發現50週年紀念

 

臺灣大學  謝豐舟教授

 

  你看過勞勃迪尼諾主演的「睡人」(Awakenings)電影嗎?這部電影是描述1963年神經科醫師Oliver Sacks使用L-dopalevodopa)奇妙地讓一群凍結了40年,不言不語,一動也不動的病人重新復活。其實這個戲劇性的場景在八年前已經在瑞典的隆德(Lund)上演過,不過被治療的不是人,而是兔子,給予治療的則是年輕的藥理學家-Arvid Carlsson

    

初試啼聲的挫敗        

Carlsson的實驗顯示:由L-dopa製造出來的多巴胺在腦子中扮演了神經傳導物質(neurotransmitter)的角色,讓電訊號能在神經細胞之間傳送。L-dopa的注射使因接受蛇根鹼(Reserpine)注射而變成僵直不動(catatonic)的兔子能夠再自由活動。然而,當年的藥理學界對這項研究卻是不屑一顧。1960年在倫敦的會議中,神經傳導研究的當紅專家們毫不掩飾地宣稱:他們不相信Carlsson的研究結果。他們認為多巴胺是其他神經傳遞物質的代謝物,多巴胺本身絕非一種神經傳遞物質。

 

蛇根鹼於藥學上之運用

我對蛇根鹼也有些接觸,19691971年,也就是我醫科四年級到六年級的暑假,為了做畢業論文,在公保門診跟隨陳炯明教授做高血壓的長期追蹤研究。當年用的藥除了利尿劑的氯苯塞(chlorthiazide)之外,就是最原始的神經節阻斷藥(ganglion blocker):蛇根鹼稍後則有脈得保錠(methyldopa)。記得蛇根鹼常與阿普利素靈(Apresoline)併用。

蛇根鹼提煉自印度蛇木的乾燥根部(Rauwolfia serpentina),是一部indole alkaloid。蛇根鹼於1952年成功分離,並於1954年用於臨床,也就是在氯丙秦(chlorpromazine)臨床使用之後二年。

蛇根鹼主要用於抗高血壓及抗精神病,它經由抑制囊泡膜上轉運子(Vesicular Monoamine Transporter, VMAT)不可逆地抑制正腎上腺素(noradrenaline)及多巴胺進入及貯存於突觸小泡(synaptic vesicles)。蛇根鹼會引起極強的膽鹼效應(cholinergic effect),也會導致憂鬱(depression),因此現在已少用於臨床。由於蛇根鹼極強力又不可逆地出清神經突觸(synapse)內的單胺類神經傳導物(monoamie),因此會造成上述兔子的僵硬不動(catatonia)。

 

►Carlsson終獲諾貝爾獎殊榮

不過數年的時間,這群批判者很快地鴉雀無聲,因為後續的研究顯示多巴胺確是神經迴路中驅動快感(pleasure)及藥癮(addiction)的關鍵物質,在帕金森氏症這類疾病中亦然。因此L-dopa迅速地成為治療帕金森氏症的第一線藥物。這種情況,在50年後的今日,依然持續不變。公元2000年,Carlsoon因為這項發現獲得諾貝爾生理及醫學獎,20076月初,眾多神經科學家群聚Carlsson的故鄉-瑞典的哥特堡(Gothenberg),慶祝Carlsson成名之作發表的50週年紀念。

  在過去半世紀中,Carlsson與巴多胺一直有著不解之緣。研究者現在了解巴多胺的作用是既複雜又微妙,巴多胺相關的機制是許多神經科與精神科藥物的核心。Carlsson現在已年過八旬依然活力充沛,時時思索著腦子的化學作用。不過2006年他在故鄉哥特堡卻覺得被邊緣化,因為以他為名的研究所在經費的爭議中關門大吉。

  在這半世紀中,生物醫學發生了很大的改變。當年Carlsson使用的是計算尺及手動計算機,但終其一生他勇於擁抱新的技術,並且敢於挑戰具有爭議性的點子,這是他成功的要素。加州桑尼維爾帕金森症研究院(Sunnyvale Parkinson’s Institute)的主管William Langston指出:在自己還是個年輕的神經科住院醫師時,Carlsson是他心目中的英雄,最令他心儀的是Carlsoon耀眼的推理能力(deductive reasoning)。

  Carlsson是位有禮貌口氣溫和而且幽默的紳士,老是戴著一個頂結。他成長於隆德一個學術家庭,家族成員一向專注於人文,但他卻做了一個小小的反叛,選擇了科學之路,因為他認為此路對社會比較有用。他的想法單純而且毫不退讓(single minded but uncompromising),這種個性無疑地有助於他在科學上勇於迎戰反對論點,終獲成功,但可能也導致了他後來的困境。

 

愈挫愈勇的多巴胺研究

  Carlsson自認是個幸運的人。1995年他抵達美國NIH化學家BernardsteveBrodie的實驗室訪問時,第一個好運降臨。Brodie的研究室在蛇根鹼的研究獨領風騷。蛇根鹼是第一個專門治療精神分裂症的藥物,因此也是當年藥理學家的最愛。注射蛇根鹼會使兔子僵硬不動,不過為何如此卻是個謎團。當時藥理學家測試神經傳遞物質活性的典型作法是生物測定(bioassay),例如將一塊動物腸子放在組織浴器(organ bath)中,然後加入藥物,觀察肌肉收縮或鬆弛的程度。Brodie研究室卻別出心裁地發展出一種新的儀器分光螢光計(spectrophotofluorimeter)。此儀器能直接測量組織中神經傳遞物質的量,而非從生物反應做間接的估測,這種新的測量方法後來成為生物實驗室的標準配備。結束五個月的訪問之後,Carlsson回到隆德的第一件事就是訂購了一部分光螢光計。Carlsson我不能老是受制於生物測定的間接性。

  利用這種新的檢測方法,Carlsson證明蛇根鹼會將腦子中的神經傳遞物質完全清除殆盡。這些的神經傳遞物質的消失導致兔子僵硬不動,但這些到底是那一種神經傳遞物質?Carlsson推理說:藉由一種一種地加回不同的神經傳遞物質,可以發現到底哪種神經傳遞物質的消失使兔子僵直不動。這個念頭導致了後來的喚醒(Awakening)實驗。由於腦血屏障(Blood-brain-barrier)使神經傳遞物質如正腎上腺素血清素(serotonin)不能從血液中進入腦部,因此他選擇使用這些分子的前身(precursor)進行實驗,因為它們可以穿透腦血屏障。其中之一就是L-dopa,在腦中它會轉變成多巴胺,再轉變成正腎上腺素。當Carlsson檢查那些被L-dopa重新啟動的兔子的腦子時,他發現其內有許多巴多胺,但只有少許正腎上腺素。當時他突然醒悟到:多巴胺本身就是個神經傳遞物質至今回想這個時刻,仍令他心動不已。

      

  不過幾個月,他的研究生Ake BertlerEvald Rosergren就發現:多巴胺集中在正常腦子中與運動有關的區域,如基底核(basal ganglia)。由於知道高劑量的蛇根鹼會引起某些類似帕金森氏症的運動障礙,Carlsson倡言:帕金森式症可能是因為缺乏巴多胺所致。

  1958年底,Carlsson橫渡大西洋到畢士大(Bethesda),在一項會議中解釋他的想法,且甚被接納。不過1960年當他到倫敦的腎上腺素機轉汔巴研討會(Ciba Symposium on Adrenergic Mechanism)發表他的看法時卻被潑了一盆冷水。這個會議吸引了此一領域在歐洲的主要研究者。當年關於神經傳遞分成SoupSparks兩派,彼此爭辯激烈。Soups派認為神經傳遞是藉由化學物質;而Spark派則主張神經傳遞完全依靠電氣。在腦部之外,Soups派似乎已經稍占上風,但在腦子裡面,由於缺乏實驗證據,Spark派仍然居於主流。牛津大學名譽教授,藥理學家Leslie Iversen回憶說:「當年(1950年代末期)我還是大學生時,我們被全面地教導在腦內並沒有化學傳遞,腦子是個電氣機器,現在來看真是難以想像」。在這樣的環境下,Carlsson的主張當然就像石沈大海一般,與會者很直接地否定他的想法,連討論時唯一讚揚他的評論,也被從會議刊物中剔除。

  Carlsoon只好繼續努力進行實驗。慢慢地,各項研究資料持續累積到令反對者啞口無言。1960年稍後,澳洲藥理學家Oleh Hornykiewicz發表:帕金森氏症患者死後的腦部研究,顯示病人的基底核全無巴多胺。數年後,卡洛林研究院(Karolinska Institute)的Annica DahlstromKjell Fuxe指出:此區在健康人含有高量的dopamine

  1961年,神經科醫生Walter BirkmayerHornykiewicz的研究伙伴)首度對一個帕金森氏症病患注射L-dopa獲得了戲劇性效果前此動彈不得的病患竟然可以活動自如。Carlsson回憶他的合作者Tor Magnusson喜歡公開地拿自己當藥物的實驗品,這在今日看來是超級恐怖的舉動。Magnusson預期靜脈注射巴多胺會有神經學的效應,然而發生的只有嘔吐。神經科醫生漸漸知道:L-dopa從低劑量開始給予,可以避免嘔吐。隨後他們也注意到這種藥的不完美之處:在使用數年之後,L-dopa的效果會無預警地突然暫時性消失,病患突然凍結、卡住,歷時數分鐘或數小時。

  神經學者更開始發現巴多胺的作用,不只在於運動的控制。他們注意到高劑量的巴多胺會引起某些精神分裂症的症狀,而用來治療精神分裂症的藥物也會引起運動障礙,恰似帕金森氏症的缺乏多巴胺。這些觀察使人聯想到精神分裂症,可能是與運動障礙不同的腦區,發生了多巴胺神經傳遞的異常。

  Carlsson推論說:抗精神病藥物(antipsychotic drug)會阻絕多巴胺接受器(receptor),導致神經細胞製造出更出的多巴胺企圖克服這種阻絕(block)。後續研究證實了Carlsson的推論。這種神經元活動的反饋控制現在已經成為神經傳遞的一個關鍵現象,對其機制也有深入的了解。這樣的推論思考方式讓Carlsoon成為許多人衷心的仰慕者。約翰霍普金斯(Johns Hopkins)大學的Solomon Snyder(腦內鴉片(opiate)接受器的發現者)說:「Carlsson是我曾見過最具創意、最具直觀能力的科學家(most creative, intuitive scientist I’ve met)。」

  L-dopa另一個副作用是:病患會產生一種不理性的賭博傾向(irrational gambling tendency)。現在學者已經熟知:控制動機(motivation)與報酬感(feelings of reward)的神經迴路,就是以多巴胺為樞紐。此一迴路控制食物和性的追求,而且會被成癮性的藥物或成癮性行為(如賭博)所挾持(hijacked)。在60年代,Carlsson就首先注意到:藥物成癮是因某些特殊腦區內多巴胺傳遞之增強。某些腦區的多巴胺太少會導致帕金森氏症,某些腦區的多巴胺太多則引起精神病(psychosis)。近十年來,多巴胺體系的重要性與複雜性更廣受注目;多巴胺在不同腦區經由不同劑量與許多不同的接受器作用,多巴胺也與其他各種神經傳遞物質彼此互動。

  Carlsson生涯故事的另一頁是:多巴胺e穩定劑(stabilizer)的開發。多巴胺穩定劑是結構被改變了的類多巴胺分子,以致它們與多巴胺接受器的結合強度也被改變,因此只能在某種程度激化多巴胺接受器,從而使腦中多巴胺的作用被限制在正常的範圍之內。理論上,多巴胺穩定劑可以補償帕金森氏症患者腦中多巴胺的不足,而不會引起過度刺激(overactivation)。另一方面,多巴胺穩定劑也能阻絕多巴胺在精神分裂症時的異常活性,而不會有過度的多巴胺消耗。許多公司都致力於多巴胺穩定劑的開發,目前美國食品暨藥物管理局(FDA)已經批准其中之一的aripiprzole上市,專供治療精神分裂症及燥鬱症。

 

晚年榮景不在

  Carlsson66歲時心不甘情不願地退休,因為這是瑞典法定的退休年齡。他成立了A. Carlsson Research繼續他的研究工作,並且開發了一種多巴胺穩定劑。2000年,Carlsson由於對多巴胺及其在運動控制的研究獲得諾貝爾獎。他開玩笑說「我等了40年才獲得諾貝爾獎;愛因斯坦只等了20年就獲得諾貝爾獎,我猜想我的研究應該要比愛因斯坦的複雜兩倍。」

    在獲得諾貝爾獎之後,Calsson的好運氣開始不見了。他絕不妥協的個性,雖然對他的科學家生涯極有助益,但卻對他的人生也有負面之處。在獲得諾貝爾獎之後幾個月,Carlsson被趕出他自己公司的董事會,幾年後以他為名的研究所也胎死腹中。

  Arvid Carlsson研究所(Arvid Carlsson Institute)是200411月開幕,成立資金9,200萬美元,來自哥特堡大學以及地方政府,以表彰哥特堡惟一的諾貝獎得主。Arvid Carlsson研究所原本的宗旨是在促進該地區的健康照護與神經科學研究,Carlsson被提名為該研究所發展委員會的榮譽主席。不過,一開始就引發極大的爭議,因為Carlsson要求對他的神經藥理學研究大力支持,但其他人則主張應傾力於神經幹細胞的研究。兩方面的對峙持續升高,終至該研究所於20064月宣告解散。Carlsson的女兒Maria也是個神經藥理學家,得到了基金的一小部份來進行神經藥理學研究。在Carlsson眼中這些錢是微不足道的,他說「既然說這個研究是要彰顯我對科學的貢獻,這點錢也太少了點。」

  Carlsson繼續地貢獻他的心力於科學,他積極地參與他女兒的研究工作並且一起發表論文,他也飛到世界各地參加會議。在Carlsson的生涯中,神經科學的面貌有了巨大的變化,不過Carlsson認為有一件事並未改變。他說「當我開始我的研究生涯之初,科學最重要的發電機(generator)是人類的心靈(human mind)。這件事在過去半世紀以來,恐怕沒什麼改變吧!

    神經科學近兩年來開始受到臺灣學界的重視,不少人也陸續投入。然而,不可否認地,臺灣神經科學的根基十分薄弱,該如何補強呢?也許多瞭解一下神經科發展過程一些重要發現的來龍去脈,會有助於體會神經科學的精髓,也才能比較紮實地去探索神經科學的面貌,不致於好高騖遠。這也就是我為什麼不厭其煩地,把Carlsson與多巴胺不解之緣仔細道來的原因。

 

►Carlsson故事的啟發

一、他具有傑出的推理(deductive reasoning)能力

  Carlsson從蛇根鹼造成兔子的運動障礙(catatonia),一步一步地找到多巴胺是腦子中的神經傳遞物質(neurotransmitter),接著從帕金森氏症的運動障礙聯想到此症可能也是腦子中多巴胺出了問題,再從抗精神病藥物也會引起運動障礙,推論精神病可能是另外的腦區發生了多巴胺的問題,最後則致力於追尋多巴胺穩定劑。從這個過程可以看到:Carlsson的心靈像具有透視能力的眼睛一樣,可以看到隱藏的科學道理,這也是為什麼約翰霍普金斯大學的Solomon Snyder說:「Carlsson是我曾見過最具創意、最具直觀能力的科學家。」這種推理與直觀的能力,不知是來自天賦或是來自訓練。如何培養學生具有這樣的能力,也許是研究生教育的重點

 

二、Carlsson是個想法單純而且毫不妥協(single minded but uncompromising)的人

由於這樣的個性才會有那份執著,不顧眾人的唱衰,堅定地追尋多巴胺是一個神經傳遞物質的想法。當然也許就是這種個性,讓他後來在他自己的故鄉自己的公司以自己為名的研究所無法容身。不過世上之事,不如意者十之八九,Carlsson的結局也算是運氣不錯的科學家了。

其實在研究過程當中,人際關係的處理不比研究本身容易,但也是不能逃避的一部分。從Carlsson即使已經獲得諾貝爾獎,依舊不敵人事紛擾可見一斑。我的學生中,有的人在研究過程受到一些人際關係的紛擾之後,就抱怨研究環境太差,中途而廢。我告訴他們:人際關係的紛擾、干預與克服,本來就是研究生涯的一部分,除了某些天生寵兒之外,不然多的是人際關係方面的困難。研究的路要走下去,人際關係的困擾就要當成吃苦就是吃補,此路不通,總有另外一條。堅持著追尋知識的理想,超越人際關係的困擾,研究終有到達康莊大道的一天。反之,一遇人際問題就半途而廢,就不用再提什麼的研究的事了。這點也是我們必須教導研究生的。 

 

 

取材文獻:

Abbott A: Neuroscience: The molecular wake-up call. Nature 447:368 , 24 May, 2007.