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閒話腦神經科學_從黑猩猩基因體序列看人之所以為人
by 陳怡蓁, 2012-08-28 16:02, Views(789)

從黑猩猩基因體序列

看人之所以為人

 

臺灣大學  謝豐舟教授

 

200591日,Nature雜誌刊登了黑猩猩(chimpanzee)基因體序列初稿。雖然黑猩猩不是重要的經濟動物,但黑猩猩的基因體序列卻是可以讓我們了解人之所以為人(humanness)的一面鏡子。

  長久以來,人類對於黑猩猩有二個謎思:一個來自珍古德女士(Jane Goodall),一個來自98這個數目字。珍古德報導了荒野中黑猩猩的社會行為,她發現黑猩猩的社群中居然也有謀殺吃同類有組織的暴力互鬥。透過國家地理雜誌的廣泛報導,震驚了世人。98則是指人類的DNA有高達98%與黑猩猩相似。這兩個現象加在一起,是否暗示人類,就像他演化上的近親,也不過是會謀殺同類的惡棍。

  然而,我們人類的演化上的另一近親侏儒黑猩猩(bonobo or pygmy chimp)卻與黑猩猩截然不同。侏儒黑猩猩的雄性不如黑猩猩強大凶悍,侏儒黑猩猩的社群是女性主導。牠們會分享食物,對彼此的紛爭也有一套和平解決的方式,更特別的是在侏儒黑猩猩社群中的無所不在。

  人類愈文明,就愈急切地想了解人之所以為人。尤其看到我們的演化近親黑猩猩和侏儒黑猩猩竟然有如此不同的社會行為,更使困惑的人類急於一探究竟。黑猩猩基因體序列初稿也因此引起極大的重視,讓Nature雜誌以封面及數十頁篇幅來報導。

 

人類與黑猩猩基因體差異為何?

  黑猩猩基因體序列顯示,他們與人類之間有1.23%的鹼基是不同的,也就是有3,500萬個鹼基互異此外還有500萬個插入或遺失區段(insertion or deletion, indel最令人驚異的是,從600萬年前人類與黑猩猩分歧之後,有2.7%的基因體發生了插入或遺失(indel),人類與黑猩猩的蛋白質,平均只差兩個氨基酸,而有29%的蛋白質完全相同。

  黑猩猩基因體初稿,讓原本期待經由比較它與人類基因體的差異,來看出人與黑猩猩之所以不同的學者大失所望。人類與黑猩猩基因體的鹼基序列確實只有1.23% 的差異。然而,這1.23%的鹼基變化,絕大部分看不出來有什麼顯著的生物學意義,因此要由基因體的差異,來解釋人類特有的「頭殼容積大」「雙足走路」以及「進步的腦部演化」並不容易。以人類與黑猩猩分歧的時間只有600萬年來看,也許只要有幾個影響深遠的基因突變,就足以導致人與黑猩猩之間的巨大差別。

  傳統上,學者認為天擇的運作是在蛋白質層面。蛋白質轉錄區(protein-coding region)之鹼基變化可分兩大類─同名變化(不會引起氨基酸改變,synonymous changes)與異名變化(會引起氨基酸改變,non-synonymous changes)。一般而言,一個蛋白質轉錄區若演化速率低,則異名變化的速率(KA)會遠低於同名變化的速率(KS),以致KAKS遠小於1。相反地,一個蛋白質基因若演化速率快,則KAKS會接近1或更大。

  比較人類與黑猩猩基因體中的13,454個基因,平均的KAKS只有0.23,這是人與大鼠之間(0.13)的二倍,值得注意的是KAKS0.23與人類之間的變異(0.200.23)相若。此點顯示,人類演化中有利的突變所占的比率比以前估計者為低。學者發現,有585個基因其KAnon-coding sequenceKI)為高,其中KAKI最高的基因包括glycophorin C(紅細胞表面醣脂膜蛋白)granulysin(顆粒溶解素,為致命毒性蛋白) protamine(魚精蛋白)及semenogelin(精液凝結素,為一種蛋白質)等與免疫和生殖有關者。

  學者發現在人與黑猩猩之間,與神經有關的基因(neural gene),整體而言,其平均的KAKS與不在腦部表現的基因相去不遠,意即人類腦部的基因並沒有加速演化的現象。KAKS最高的50個基因之中,並沒有幾個具有已知的腦相關功能。不過最新的研究顯示,KAKS名列前茅的基因確與腦部的發育和功能有關。這些矛盾的現象,也許可以用以下的解釋來解套:有一小部分的神經基因是正向天擇的標的,不過神經基因整體而言,是在負向天擇的控制之下,因為它們突變會損害腦功能而不利於生存與繁衍。

  事實上,對人類與黑猩猩基因體差異,大段區段性複製(segmental duplication)的影響大於單一鹼基的取代(single-base-pair substitution)。前者為2.7%,後者只有1.2%。在600萬年前,人類與黑猩猩分歧之後,大約每百萬年有45Mb的複製發生。這種基因體的改變,導致兩個種屬之間基因表現不同。學者發現,新發生的複製(de novo duplication)對種屬之間的差異貢獻最大,其次為先祖複製的流失(deletion of ancestral duplication),而大約只有10%的區段性複製與基因轉換(gene conversion)有關。比較人類與黑猩猩,在分歧之後所發生的區段性複製,人類複製區段的33%在黑猩猩並不存在,也就是人類複製區段的33%是人類特有(human-specific)。相較之下,黑猩猩複製區段只有17%是黑猩猩特有(chimpanzee- specific)。有趣的是,在人類特有的複製區段中,近半的基因的表現與黑猩猩不同,而且幾乎7%都是向上調控。

  在Y染色體的演化方面,黑猩猩基因體也提供了新的線索。過去認為Y染色體的基因會因無法互換(recombination)而消失。學者比對Y染色體X─退化區(X-degenerate)上的16個基因,結果人類的全數保存,但黑猩猩則只剩11個。因此在黑猩猩,Y染色體的退化遠比人類明顯,而人類的Y染色體,似乎真的能夠克服演化的逆流,在600萬年的歷史中沒有流失任何一個基因。

  人類最關心的課題其實還是到底什麼使我們演化成人類?長久以來對於人類特徵(humanness traits)的演化有三種假說。

 

第一、蛋白質演化說:

  過去認為天擇主要是透過蛋白質的改變。我們檢視KAKS1的基因,其中大部分似乎與人類的特徵(humanness)沒什麼關聯。事實上,與腦部功能和神經細胞活性有關的基因,其KAKS在平均值以下。如前所述,KAKS高的基因大部分與宿主病原互動免疫及生殖有關。在大鼠、小鼠、哺乳類皆然。如此看來,蛋白質的演化似乎不是人類的特徵的主要來源。不過也不能這麼早下結論。我們必須記住的是,KAKS這個指標,在氨基酸取代一再發生的情況,比較會有所變化。與免疫力和生殖有關的基因最會有這類的變化。因此,KAKS值的變化也大。不過一個基因雖然只發生些微改變,卻因為這個改變對生存至為有利,導致所謂通吃性天擇selective sweep)。這樣的基因其KAKS就看不出明顯的變化。舉例來說,高度保留的FOXP2蛋白(一個基因轉錄因子)只有二個氨基酸發生改變,卻可能就此讓人類具有說話(speech)的能力。前面提到基因體中的indel(插入或遺失)及複製(duplication)對於蛋白質的演化仍待探討。

 

第二、less is more

  此說認為人類藉著失去某些先祖猿類(prototype apes)的性狀,而獲得人類的特徵。例如,相較於黑猩猩,人類缺少體毛,成人後保留某些年幼時的特徵,以及顱骨的擴大。此類失去功能(loss-of-function)的變化,可由氨基酸的異名取代indel編碼區(coding region)或整個基因的流失而造成。與黑猩猩的基因體仔細比對,我們可以發現人類有53個基因在編碼區發生了破壞性的indel,而這些基因都與人類重要的性狀有關。由此看來,indel可能是影響人類與黑猩猩之間性狀差異的重要因素,特別是indel也可以透過對蛋白質及基因調控的影響來造成演化。

 

第三、基因調控說:

  此說由來已久,但卻最難檢驗是否存在。因為過去我們對基因調控區的認識,大部分來自與相隔甚遠的種屬(如雞)的比對。不過現在與人類演化距離比較相近的種屬,其基因體定序工作將會陸續完成,包括黑猩猩舊世界猴(Old World Monkey)……等,將會讓我們對「基因調控區」有較深入的了解。再加上微陣列晶片這些工具,讓我們可以探討大規模的基因表現。兩者相加(基因調控區的確認及其基因表現),可望讓我們對基因調控對演化的影響有進一步的了解。

  黑猩猩基因體序列初稿揭曉,可以說是讓我們對「人類特徵」(humanness)的探討,踏出了重要的一小步。不意外的是,它帶來的問題遠多於它給我們的答案。畢竟這部初稿只是一隻成年雄性黑猩猩,名為Clint,的基因體序列。我們必須再收集更多黑猩猩的基因體序列,才能比對出什麼是黑猩猩特有的遺傳變異(genetic variation),也才能看出黑猩猩與人類基因體的真正差異。當然人類演化上其他近鄰如彌猴(Macaque舊世界猴(Old World Monkey)的基因體序列也有助於此一工作的達成。也許再過個3050年,人類對「人類特徵」(humanness)才會有真正的了解。

    期望臺灣大學在這個歷史性的挑戰中,別再缺席。