恆河猴基因體序列

––照亮生物醫學、行為及

社會研究之路

臺灣大學  謝豐舟教授

　　2007年4月20日恆河猴（The Rhesus Macaque, MACACA  MULATTA）的基因體序列於Science，這是基因體學的一個新里程碑(http://www.sciencemag.org/sciext/macaque/)。

　　1940年諾貝爾獎得主Karl Landsteiner及其學生Alexander Weiner在恆河猴身上發現一種特殊的血液蛋白，將之命名為Rh（Rhesus）factor。學者迅即注意到在人類，部份人血液中也含有Rh factor，而未具Rh factor（亦即Rh血型陰性）的孕婦會對具有Rh factor的胎兒產生免疫反應，也就是Rh 同族免疫（Rh isoimmunization），導致孕婦產生Rh抗體。此抗體會通過胎盤，對後來具有Rh factor之胎兒的紅血球產生抗原－抗體反應，將紅血球破壞而產生溶血，導致胎兒極度貧血發生水腫，甚至胎死腹中。這種Rh 免疫過去僅在美國每年就導致20,000名新生兒智障或死亡。不過由於Rh factor的發現，現在因為Rh同族免疫受害的新生兒巳經少之又少，因此恆河猴可說是「保生大帝」。

　　Rh Factor是恆河猴對人類健康的第一項貢獻，近來在各種人類疾病的研究，從AIDS到憂鬱症，恆河猴都扮演了不可或缺的角色。由於恆河猴是一種過著社會生活的動物，因此它更是研究人類社會及人類行為的最佳模式。學者過去想要研究恆河猴疾病與行為的基因學基礎都不得其門而入，因為不若小白鼠或人類之基因體序列已公諸於世，我們對恆河猴的基因所知不多。

►恆河猴基因體之重要性

　　恆河猴是屬於舊世界猴類（Old World Monkey），牠是猿類（apes）─黑猩猩（Chimpanzees）、大猩猩（gorillas）、紅毛猩猩（orangutans）之外，人類最近的親戚，因此恆河猴基因體序列的揭曉對了解人類的基因體將是非常重要的關鍵。

　　非人類靈長類（nonhuman primate），如恆河猴，對開發拯救人命的醫學科技十分重要，恆河猴基因體序列的揭曉將使更新的、更佳的實驗成為可能，因為利用恆河猴基因體序列將可加快研究速度並減少所需的動物數目。恆河猴基因體序列的分析也將刺激人口研究（population study）的發展，因為此一基因體序列有助於解釋不同群體之間的差異，從而了解種屬特異效果（species-specific effect）。

　   利用此一恆河猴基因體序列，學者已經發展出恆河猴基因的微陣列晶片（microarray），藉此對外來干擾（如病毒感染或荷爾蒙治療）在恆河猴所引起的基因表現變化，可以做長時間的精密觀察。人類與恆河猴在免疫反應相關基因表現的異同已經相當明確。

　　在恆河猴基因體序列完成之前，人類與黑猩猩（chimpanzee）的基因體序列已經揭曉，但光有人類與黑猩猩的基因體序列，對瞭解演化的貢獻卻極為有限。當我們檢視人類與黑猩猩的基因體序列時，就像只能透過一扇小窗觀察外界，因為這兩者在演化上的分歧距今不遠（五百萬年）；恆河猴做為人類在猿類之外的最近的親戚，正是人類／黑猩猩相比較時的最佳的參考群（outgroup），因為從它我們可以回溯2,500萬年來靈長類的演化，辨認每個種屬（species）基因體的相似處與相異處。恆河猴的基因體就像三角測量（triangulation）的第三點，提供了了解人類與黑猩猩基因體的一個絕佳參考點，也使我們對靈長類生物學與演化的觀察角度從一扇小窗變成一扇大門。當然它也有助於了解靈長類染色體的動態性質（dynamic nature），以及靈長類染色體變化包括複寫（duplication）、重置（rearrangements）、移動元件（mobile elements）、新演化出的著絲點（evolutionarily new centromeres）的意義。

　　總之，比對人類、黑猩猩與恆河猴的基因體序列，從中找出靈長類基因體中具有天擇（natural selection）跡象的基因或區段，可能就是讓我們了解我們人類本身的基因體的羅賽塔石碑（Rosetta stone）。

　　值得附帶一提的是，Science除了刊出恆河猴基因體序列之外，更推出了「The Macaque Genome：an interactive poster」（13 Apr. 2007, Science）做為推廣教育之用，雖是為高中生設計，但對大學的師生也相當值得參考。