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閒話腦神經科學_迷幻藥—憂鬱症的新救星?
by 陳怡蓁, 2012-08-28 15:50, Views(911)

迷幻藥─憂鬱症的新救星?

 

臺灣大學  謝豐舟教授

 

  最近,大麻成為新聞話題,幾位知名藝人被發現使用大麻,鬧得滿城風雨。在諸多禁藥中,還有一種名為Ketamine(臺灣俗稱K他命」),也是熱門貨。近來,Ketamine卻似乎有機會將功贖罪,對人類的精神疾病有所貢獻。

 

►Ketamine在醫學上的傳統用途

  Ketamine是一種強力麻醉劑,它是Parker Davis藥廠的科學家發現的。不過近來除了用於小孩與動物的麻醉之外,已經很少用在醫療上,主要是因為它具有強烈的分離效果dissociative effect),例如人會覺得離開自己的身體,進入另一個空間。事實上,30年前,我當住院醫生時,Ketamine廣泛用於剖腹產。只要0.5cc靜脈注射,幾分鐘內就可以下刀,胎兒沒兩下就生出來,再給產婦補上1cc就可順利完成手術。在當年麻醉醫師不足的環境下,Ketamine成為產科醫生的最愛。不過,接受Ketamine麻醉的產婦有些人會大聲叫嚷,有些人會經歷令人不適的幻覺。依我自己的觀察,在這種劑量之下,大部分的產婦對Ketamine並沒有明顯的迷幻效果。

  不過,若把Ketamine當成娛樂用途的藥(recreational drug),也許劑量就高出許多,而會造成天旋地轉、靈魂出竅的迷幻效果,有人稱之為going down the k-hole,改變知覺狀態,脫離現實世界。

 

►Ketamine可治療憂鬱症

  憂鬱症(depression)已經成為現代人常見的心理問題。不過,憂鬱症這個診斷實際上極為籠統。症狀從最輕到最重,變化極大。雖然基因,壓力與負面思考都被認為與憂鬱症有關,但迄今其致病機轉仍是眾說紛紜。近年來,SSRIselective serotonin reuptake inhibitor,選擇性血清素再吸收之抑制劑)的出現使憂鬱症的治療有了長足的進展。SSRI的作用是針對腦部生物胺(biogenic amine)中的血清素(serotonin)。 SSRI雖然療效不錯,但是仍有40%的患者對SSRI沒有反應,並且一般SSRI的療效要服藥長達兩週之久才會出現。科學家迄今對SSRI治療憂鬱症的機轉,SSRI對何種病患有效,仍然莫衷一是。

  曾任職於Bethesda國家心理衛研究院(National Institute of Mental Health)的Husseini Manji報告:他對18位傳統治療方式都宣告無效的嚴重憂鬱症病人,給予Ketamine。在雙盲試驗中,病人接受Ketamine或鹽水靜脈注射。出人意外地,18位病患中12位有至少50%的改善,而且病人在注射之後兩個小時就感受到進步。三分之一的病人在一星期之後,仍然感覺有所改善。事實上,在2000年耶魯大學的John Krystal也曾對八位標準療法無效的憂鬱症病患給予Ketamine。他發現四位病患有50%以上的進步,而且效果出現迅速,在給藥三天後即可見療效。Krystal的報告並不受精神科醫生的重視,因為對一個精神狀態不穩定的憂鬱症病人給與會影響精神狀態(psychodelic)的Ketamine似乎是匪夷所思。

  後來Krystal的同僚Dennis Charney轉到國家心理衛生組織與Manji共事,決定繼續探討Ketamine對憂鬱症的療效是否真有其事。他們注意到接受Ketamine的病患雖然會感到暈眩(dizziness)與自我陶醉(euphoria),但這些效果大部分在80分鐘以後消失,也就是在Ketamine的抗憂鬱症效果出現之前,這些迷幻效果就已消褪。一般使用迷幻藥如古柯鹼(cocaine)或是揺頭丸(ecstasy),在興奮高潮之後,往往陷入情緒低潮,與Ketamine的表現大相逕庭。一個可能性是:Ketamine達到迷幻效果的途徑有異於一般迷幻藥;另一個可能性則是憂鬱症病人必須脫離自己的心靈才能回到正常狀態(Patients have to go out of their minds before they can get to normal)。神經科學家Eric Nestler懷疑:認知功能的顛覆正是造成情緒改善的關鍵(Disruption in cognitive function is what creating the improvement in mood)。

 

►Ketamine與麩胺酸的互動

  且讓我們探討Ketamine在腦子的作用。Ketamine會干擾腦部的NMDA 受器(N-methyl-D-aspartate receptor),而NMDA 受器就是麩胺酸(glutamate)的受器。學者曾經提出假說認為:憂鬱症是腦細胞因為壓力過大而生長不良(Brain cells are just too stressed to thrive)。目前學者已知NMDA 受器可以控制腦細胞的生長與存活,在某些情況,例如中風或阿茲海默症(Alzheimer Disease)時,過量的麩胺酸會殺死腦細胞。雖然仍待證實,有人認為憂鬱症導因於腦細胞死亡,因此Ketamine對憂鬱症的療效或許是藉由干擾NMDA 受器,讓腦細胞不受過量麩胺酸的毒害,減少腦細胞死亡。目前學者已經證實壓力確實會增加腦部的麩胺酸

  此一假說雖然仍待證實,不過已經有些證據支據NMDA 受器麩胺酸與憂鬱症的關連。25年前Bethesda的國家糖尿病暨消化性腎臟疾病研究院(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases in Bethesda)的科學家就發現:針對NMDA 受器的化學藥品在動物身上有抗憂鬱症的效果。後來,學者發現死亡的憂鬱症病患,例如自殺的人,腦部NMDA 受器的數量異常。腦部造影研究也顯示:憂鬱症病患腦部某區的麩胺酸含量高於常人。不過,Nestler等人對Ketamine與腦細胞存活有所關連的說法仍持保留態度。

麩胺酸是腦子內最普遍的神經傳導素(neurotransmitter),幾乎一半的腦細胞都利用麩胺酸來執行功能。NMDA 受器也牽涉許多不同的生理過程,包括細胞生長、存活、學習與記憶。因此要認定Ketamine是經由對麩胺酸影響腦細胞的存活,仍然有待商榷。何況要影響細胞存活所需的時間較久,與Ketamine的快速作用有所出入。雖然如此,Krystal等人的研究最大的貢獻是:讓我們對憂鬱症的研究不再侷限於生物胺,而開始探討其他的可能性,例如麩胺酸的角色。

  針對憂鬱症與麩胺酸NMDA 受器這個切入點,Ketamine並非理想用藥,因為它的療效仍有待更多病例的證實,而且它還具有迷幻的副作用。其他針對NMDA 受器的藥物,如治療阿茲海默症的NMDA 阻斷藥物memantine卻對憂鬱症無效。學者認為可能是memantineNMDA 受器的結合不若Ketamine緊密。另外用於治療魯葛雷克氏症(Lou Gehrig’s Disease)的riluzole也顯示對憂鬱症具有初步療效。此藥已知可以防止腦細胞產生過多的麩胺酸,進而傷害鄰近組織。

  不管Ketamine是否真能引導我們找到憂鬱症的新療法,這個蒙上污名的迷幻藥,已經引導我們跳出幾十年來血清素的泥淖,開始尋找憂鬱症的新方向。

 

 

推薦讀物

1.   Zarate. C. et al: A Randomized Trial of an N-methyl-D-aspartate Antagonist in Treatment-Resistant Major Depression. Arch. Gen. Psychiatry, 63 856 (2006).

2.   Zarate C. et al: A Double-Blind, Placebo-Controlled Study Of Memantine In The Treatment Of Major Depression. Am J Psychiatry, 163153 (2006).

3.   Check E: Depression: Comfortably Numb. Nature, 443629 (2006).