LMSSitesePortfolioRegisterLogin
閒話基因體醫學_勿忘孟德爾
by 陳怡蓁, 2012-08-21 13:54, Views(730)

勿忘孟德爾

 

臺大醫學院  謝豐舟教授

 

  最近高雄張家三兄弟罹患ALD的報導,激起了全臺灣的關注。短短幾天,匯集了七千萬的捐款,幫助他們去美國就醫。遺傳疾病難得地接受到社會大眾關愛的眼神。

  遺傳疾病向來頗受大家的忌諱,它不像心臟病、肝炎……廣為社會大眾討論與關注。過去,遺傳疾病似乎屬於罕見疾病。不過,隨著基因體研究的進步,我們已經知道,大部分疾病都有遺傳的成份(genetic component)。當感冒流行時,到處都是病毒,有的人發燒、咳嗽、流鼻水,甚至肺炎;有的人卻一點事都沒有。一樣的病毒,二種的反應。過去我們說這是因為每個人的抵抗力不同所致。抵抗力的不同,其實就有先天的成份,也就是遺傳因素在作用。近來有人認為“Cancer is an acquired genetic disease”。現在基因體醫學的努力,有很大一部分其實是希望解析出各種疾病,尤其是癌症、高血壓、糖尿病,這些慢性疾病的遺傳成份。針對之,尋找診斷和治療的標的。

  疾病中,遺傳成份最清楚的,莫過於所謂的單一基因疾病single gene disease)了;也就是某個基因壞了,就造成某個疾病。在臺灣常見的單一基因疾病,包括地中海貧血、血友病、肌肉萎縮症、軟骨發育不全侏儒症……。最近時常上報的玻璃娃娃、漸凍人,以及許多罕見疾病都是單一基因疾病。人類有30,000基因,照理說,應該有30,000種單一基因疾病,不過目前只發現7,000種。這些單一基因疾病約佔所有疾病的5%,雖然總數目不多,但每種病病情各異,診斷與治療相當困難,加以每種病的病人數目不多,這些單一基因疾病的病患,常常成為醫院裡的遊牧民族,漂泊在各科之間。且讓我舉一個結節性硬化症(Tuberous sclerosis, TSC)病人的遭遇為例。

  TSC是自體顯性遺傳的單一基因疾病,它是由TSC1基因或TSC2基因的突變造成,會在全身產生良性的結節,病理上為過誤瘤(harmatoma)。病人小時候常有癲癇,皮膚有典型變化,其後之症狀則視結節所生長的器官而定。最近,有位20歲左右的TSC女性患者,她從小就因癲癇接受藥物治療,臉部皮膚有典型TSC的變化,因此從小就被診斷為TSC。前兩年,當我們透過TSC病友會替所有TSC病友做基因突變分析時,已經確定她是TSC1基因突變。

  近來,她因為腰痛及血尿住進腎臟科,這是TSC病友常見的症狀,原因常是腎臟大型結節壓迫所致。她住院之後,經過包括CT及血管攝影等影像檢查確定是TSC所致的大型腎臟過誤瘤誤,病人希望接受動脈栓塞,使腫瘤縮小,減少壓迫症狀,主治醫師則認為栓塞使腫瘤縮小,只是暫時,以後還會再長大,因此未予安排栓塞手術,病人於是在住院二周之後出院。由於症狀並未緩解,家屬透過病友會求助於我,於是我指派遺傳諮詢師安排她於泌尿科住院,並商請有經驗的主治醫師負責,經確認腎臟腫瘤沒有惡性跡象之後,再請放射科醫生進行栓塞手術。其後,腫瘤縮小、症狀改善、病人出院,重回工作崗位。兩次住院之間,病人情緒極為低落,自認為罹患無藥可醫的絕症,甚至一度拒絕所有的醫療。

  這件案例的處理上,腎臟科醫生不贊成栓塞手術,在醫療上是站得住腳。因為迄今為止,由於經驗不多,教科書上並無TSC腎臟過誤瘤的標準治療。不過,為了緩解壓迫症狀,近來,逐漸有不少TSC病患接受栓塞手術。雖然尚無法證明栓塞手術可以延長腎臟功能,延後換腎或洗腎的時間,但對症狀的緩解,病人生活的維持正常確有助益。加以血管攝影加上栓塞的副作用在可以接受的範圍,因此,對TSC病患看來是有所助益的。

  處理遺傳疾病的原則,最基本的精神其實相當單純,就是non-directive counselling。醫療人員對病患及其家屬陳述所有已知的相關醫學知識,該病患的情況,可能的診斷、治療,治療的效果及副作用。然後在不違反法律,以及沒有醫學禁忌症的情況下,按照病人的意願進行診療。此一案例看來,栓塞手術在法律方面沒有問題,也沒有明顯的medical contraindication。何況,栓塞手術是附帶在已經對該病患施行的血管攝影,根據non-directive counselling的原則,按照病人的意願,於血管攝影時順帶施行栓塞手術,應該是可以接受的醫療。

  這個案件突顯的是:雖然內科醫生一向學問最大,唸書最多,但對medical genetics其實相當陌生,所以未能掌握處理對遺傳疾病的最基本精神—nondirective counselling。不過,這也不能怪罪特定的個人,基本上這是因為在他們成長學習的過程很少,甚至全無,醫學遺傳的訓練。在這樣的環境成長,當然,不管是已經做到主任,或是教授,對醫學遺傳的認知還是十分有限。當然,發生前述對TSC這種單一基因疾病的處理過程,也就不令人意外。令人遺憾的是,儘管許多人都在研究某個基因,甚至主導全國的基因體研究,但是卻連最單純的單一基因疾病都沒能妥善處理,不禁令人懷疑他們主導基因體研究的方向是否正確。

  我曾與主導基因體研究的高層,討論這個問題。他們認為這些單一基因疾病的診療不是研究,這只是臨床的問題,不是國家基因體計劃研究的對象,因為TSC的基因已知,乳癌的基因BRCA1&2已被發現。所以,這些單一基因疾病也就被排除在國家基因體計劃的範圍之外了。

  過去,我們很天真地以為,一個遺傳疾病只要基因找到了,問題就解決了。事實上,今天TSC的基因雖然已經找到,但我們對於TSC基因突變何以會造成TSC種種的症狀,卻是一無所知。目前對TSC基因功能的了解,只知道在果蠅身上它可以控制細胞大小,但無法解釋在人類身上TSC基因的異常何以會造成過誤瘤。因此,我們對基因的功能其實還有很長的一段路要走。

  近來的研究顯示TSC基因在癌症發育及能量恆定(energy homeostasis)都有其重要角色(見本書呂金盈文)TSC病患正是我們瞭解TSC基因人體功能的最好研究對象單一基因疫病的研究其實是瞭解基因人體功能最好的機會從這些病人我們能直接地看到某一基因出毛病時在人體引起變化相對地,在模式生物所見的變化,與人體多少有些距離問題是,在人類你不能像模式生物一樣創造出某種基因的變種(mutant),唯一觀察人類變種的機會就是這些自然發生的單一疾病患者理論上地球上六十多億的人類,應該是我們30,000個基因飽和變異(saturated mutagenesis)的集合也就是針對每一個基因,都可以找到此一基因的變因此透過對單一基因疾病的仔細收集,我們應該可以知道每一個基因出錯時對人體的影響然人類有30,000個基因,但是在OMIMOnline Mendelian Inheritance in Man)登錄的只有7,000多種,也就是我們大家都還有機會

單一基因疾病的研究最重要的就是家族史,因為理論上他們都有家族性的聚集(familial segregation只要能好好收集家族史,也許你就有可能發現一個新的單一基因疾病,揭露一個基因的新功能最近臺北榮總的骨科醫生藉由收集三個家族發現COL2AI 基因的突變,可以導致家族性股骨頭部缺血性壞死(familial avascular necrosis of femoral head),刊登於New England Joural of Medicine雜誌上一個醫學研究者,終其一生,能為人類30,000個基因之一發現其人體作用,可謂於願足矣」。

有時從一個家族就可以發現一個新的致病機轉,登上像Nature Genetics這種超級雜誌Tufarelli等人在一個甲型地中海貧血的家庭,注意到他們α-globin的基因其實都沒突變,但臨床上卻出現甲型地中海貧血的症狀原來是α-globin gene cluster鄰近的一個基因(LUC7L)突變之後,連帶地關閉了所有的α-globin基因而導致甲型地中海貧血。這樣一個家族的報告,就揭露了一個新的致病機轉而登上超級雜誌,由此你可以體會家族史的重要。問題是,在臺大醫院這樣的看病方式,醫生對醫學遺傳學無基本認識,對家族史也漠不關心。因此即使再珍貴的致病家族,出現在眼前,也懞憧不知,自然也只能做做me too, me three, me four study

寫到這裡,給同學們的訊息是,好好地回頭掌握一些醫學遺傳學的核心內容。在接觸病人時,務必要仔細詢問家族史及遺傳病史,家族樹要好好地畫三代,符號要用對。我看許多病歷,家族樹都是虛應故事,符號使用錯誤。常常,我得去看護理記錄上護士畫的家族樹反而比較正確、仔細。

  如上所述,絕大部分疾病都有其遺傳成份,因此家族史,家族樹絕對是必要的。除了婦產科、小兒科較有醫學遺傳方面的訓練之外,其他各科大概都是空白。臺大醫學院及醫院一向不要注重遺傳學,但在今天所謂基因體的時代,不注重遺傳學,其實是自絕於進步。因為,今天的基因體科學實際上是以過去一百年,始自孟德爾的遺傳學為基礎。沒有正確的遺傳學觀念,要做好的基因體研究,不啻是緣木求魚。同學們,可別忘了孟德爾先生

 

 

參考文獻

1.      Liu YF et al: Type II Collagen gene variant and inherited osteonecrosis of the femoral nead. N Eng J Med. 352:2994, 2005.

2.      Tufarelli C et al: Trans cription of antisense RNA leading to gene silncing and methulation as a novel cause of human genetic disease. Nature Genetics, 34:157, 2003.