碎形與癌症
臺大醫學院
相較於井然有序的正常細胞與組織，癌症細胞與組織的形態常常是極不規則的，甚至呈混沌（Chaotic）形態。例如癌組織與正常組織的界線常常是雜亂的，而癌組織內血管的生長看來像是漫無章法。
傳統上，我們對形態的描述都是使用歐幾里德幾何學（Euclid）。然而，它只適合用於描述規則的形態。例如直線、曲線、圓形、橢圓形、圓錐形…。對於通常是不規則狀態的癌組織，傳統的歐幾里得幾何學就派不上用場，必需使用另外一種專門來描述不規則形態的碎形幾何（Fractal geometry）。事實上，自然界的各種形態，從天上的雲、海岸線、花、草、樹木、動物身上的斑紋、雪花的結晶…，幾乎都是不規則的形態。因此，描述自然界的事物上，Fractal geometry益形重要。
Fractal（碎形）一字是1975年由Mandelbrot所創造。長年來他一直一直在思考如何描述自然界中的不規則形態。在1975年某個冬日下午，他不經意地翻閱一下他兒子的拉丁字典，看到了一個從動詞：殘破（Fangere）衍生出來的形容詞：殘破的（fractus）。在英文中來自相同字根的字有fracture及fraction。於是Mandelbrot就創造出碎形（fraction）這個字。它在英語和法語同為名詞兼形容詞。
fractionotnnsionndysplasia corupretor modelmatrixy-scal imapiry
瞭解碎形
碎形（fractal）有三個基本的元素：1. 自我相似性（self-similarity）2. 碎形維數（fractal dimension）3. 重覆性（iteration）。玆分述如下：
1. 自我相似性（Self-similarity）
自然界的形態經常可以發現事實上是由許許多多形態相似的小單位組成。所謂相似性就是兩個物體的大小可以不同，但比例卻相同。
A:
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B:
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C:
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A與B：不相似
A與C：相似
2. 碎形維數（Fractal dimension）
通常，一條直線是一維（one-dimensional）；一個平面是二維（two-dimensional），一個立體則為三維（three- dimensional）。（圖一)
當我們將基本單位加倍時：
在一維時，會變2單位
在二維時，會變4單位
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在三維時，會變8單位
結論是dimension Units
1 2 = 21
2 4 = 22
3 8 = 23
也就是 n U = 2n
以最著的碎形代表Sirpinski Triangle為例，來看碎形的維數：
一個等邊三角形，將各邊中線連成一個三角形（黑色斜線部份），將之挖空，即得基本的Sierpinski Triangle。基中含有三個小三角形（白色），若將Sierpinski triangle的邊長延伸為二倍，並如法泡製，則得到3個原來的三角形，於是
dimension Units
1 à 21= 2
2 à 22= 4
3 à 23= 8
？ à 2？= 3
明顯的?應該是界於1與2之間的非整數（在1.4與1.5之間），相較於傳上的維數為整數1、2、3碎形的維數為非整數此碎形的特性：即基維數為非整數。
3.重覆性（Iteratim）
此性質實際上與自我相似性為一體之兩面，一個物體由許多小的基本單位構成，當然需要重覆，相反的，一當簡單的基本單位重覆多次可以形成極端複雜的形狀。
一個直線，取其中段三分之一為邊，做一等邊三角形。
由於三角形的各邊，取其中段三分之一為邊做等邊三角形。
如此重覆下去可以得到極複雜的雪花形狀（Koch’s snow flake）
癌症與碎形
在日常生活中，percolation就是指當水被潑到乾裂土壤上時的流動軌跡（圖二）。所謂invasion percolation就一種運算模式，它能模擬一個網絡，在一個強度之基異質性呈隨意分佈的介質中如何膨脹擴大。（Invasion percolation is an algorithm that models the expansion of a network throughout a medium with randomly distributed heterogeneity in strength）。Gazit等人則指出invasion percolation加上一個模擬的自我反饋機制可以真實地模仿腫瘤生長過程中，血管如何從規則變成不規則。
傳統觀念上，腫瘤血管的生長應該是受到組織中可以滲透的細胞素（diffusible cytokine）所控制，因為這些細胞素可以控制內皮細胞的分裂、移動、分化與凋亡，然而，由可滲透物質形成的梯度（gradient）來控制的生長最後會形成樹狀DLA（tree-like diffuse limited aggregation）的形態，而非我們所見的invasim percolation。如何解釋此一矛盾現象呢？一個可能性是腫瘤中，生長因子到處都非常豐富，以致根本沒有所謂梯度（gradient）腫瘤血管。
腫瘤血管通常是混亂而不規則（圖三）。Baish和Jain在小鼠的觀察顯示腫瘤血管的fractal dimension為1.89±0.04，正常動脈與靜脈的分佈為1.70±0.03，正常的微血管則接近2；即為分佈平均的二維狀態。利用類似fractal dimension的minimal path dimension來觀察則腫瘤血管之minimal path dimension為1.10±0.04；而正常動靜脈及微血管則均為1。由此可知，腫瘤血管之彎曲度（tortuosity）極高，每個大彎曲內，還有許多的小彎曲，也就是具有相似性及重覆性。Heymans等人利用（power-law behavior of the Fourier spectrum of gray-scal imaging）來測量皮膚黑色素瘤微血管，其觀察也顯示腫瘤血管的碎形特性，此特性非一般計算血管密度（vascular density）所能顯示。
事實上，由腫瘤血管的fractal dimension及minimal path來觀察，腫瘤血管的形態與一種統計學上的生長過程（statistical growth process）—invasion percolation極為近似的存在。另外，腫瘤中也會以autocrine及paracrine的方式來產生各種細胞素而使梯度更形模糊。既然，腫瘤血管的生長並非受到細胞素分佈的控制，則其生長的惟一限制可能就是支持生長的基質之中的異質性（the heterogeneity of the growth-supporting matrix）。腫瘤血管的fractal dimension也顯示腫瘤血管的結構是決定於其所處基質的隨機性（randomness）而非血管生長因子的梯度。因此，內皮細胞與其基質如何互動是我們必需仔細加以研究的領域。最近，基質蛋白質的斷片（如CollagenⅩⅧ衍生的endostation），可以調控血管生長更支持基質影響血管生長的說法。
抗血管新生
抗血管新生近來成為熱門的研究領域。但我們對接血管新生藥物效果的評估，常止於血管數目的變化，對其形態的變化少有瞭解。
Parson-Wingerter等人報告：fibroblast growth factor及angiostatin在quail chorioallantoic membrane均會導致動脈的fractal dimension及vascular density發生顯著的變化。Baish及Jain等人則在小鼠的androgen-dependent（ishionogi）tumor觀察到類似的現象。當androgen來源被阻斷時，腫瘤血管的fractal dimension發生明顯的變化。雖然血管密度降低，但卻失去原有的隨機及percolation狀的結構。回歸到較為規則的形態，甚至其生理功能也趨於正常。
因此，抗血管新生藥物雖然可以減少腫瘤血管密度，但卻會使其回歸正常的形態與功能。當然，不規則的腫瘤血管也許有礙治癌療藥物的分佈，但也阻礙養分的送達。抗血管新生藥物若使腫瘤血管的形態與功能回歸正常，雖然有利於治癌藥物的傳送，但可能也同時改善養分的輸送，反而有利於腫瘤的生長。這也許是抗血管新藥物的療效不易凸顯的原因。也許抗血管藥物必需與傳統化學治療藥物併用，才是最好的策略。
雖然，我們相當了解各種血管生長與抑制因子對腫瘤血管數目的效果，但我們卻難以評估他們對血管功能的影響。
腫瘤血流的動態評估
傳統上，評估組織血流的數學模式是假設血管為規則性的串聯或並聯模式，或是在限定空間完全混合的狀態。然而，他們顯然難以模擬腫瘤血管的不規則狀態。
Baish及Jain以碎形模式來分析腫瘤內經血液傳送的物質的時空變化。此一碎形模式結合tracer transport model與percolaion-basecd flow model。分析結果顯示tracer在腫瘤中呈現高度異質性的傳送。而腫瘤的某些部分到達的tracer濃度極低，且極晚抵達，但是存留的時間卻甚長。Baish及Jain也注意到腫瘤中tracer的消退，有明顯的延遲（an unusually prolong tail），顯示腫瘤某些部分的血流確有明顯的遲滯（stagnation）。
Craciunescu等人利用MRI的動態影像顯示一個腫瘤中imaging tracer的perfusion front與在percolation network中相似（某些地方流速快，某些地方流速慢，有些地方則全不流動）。
對藥物傳送與缺氧的意義
化學治療，甚至放射治療均有賴於一個能有效傳送藥物或氧氣的腫瘤血管系統。雖然，腫瘤血管數目極多，而且又常常相當擴大（dilated），然而藥物和氧氣卻難以抵達腫瘤。
此一難題以fractal, percolation-based computor model可能提供解釋。據此一模式，West等人指出一個網絡若其minimum path dimension為1，則其物質傳送效率最高。腫瘤血管的minimal path dimension提高，當然其藥物以氧氣傳送的效率不佳。Percolation所形成的高度不規則網絡對血流的阻力大於規則網絡。其原因可能是僅有部分血管有血流流動，其他血管則全無血液。這也會導致腫瘤中某些部分雖然離血管不遠，卻無法得到養分。實驗已顯示腫瘤中氧化血色素的分佈與血管密度並不相關。這一切腫瘤血管形態及功能的異常可能基於一個幾何學上的狀態—percolation network。基本上，percolation network就非執行物質傳送的最佳形態。利用fractal及percolation來評估腫瘤血管也許能對我們過去的觀察的種種腫瘤形態提供一個單一的理論基礎。當然，若再加以分子生物學的知識，可能會更加完美。
上皮—結締組織界面的碎形
腫瘤組織的邊界已知具有相當的診斷及預後價值。Landini及Rippin檢查口腔黏膜的上皮—結締組織界面。他發現在
然而，fractal dimension並不一定與腫瘤惡性度平行。正常骨骼細胞的分佈為fractal dimension，然而骨髓中轉移病灶卻失去碎形結構，這顯示骨髓空間被轉移細胞規則性地充填。
總結而言，Fractal及percolation提供我們對腫瘤的形態更精確的掌握。此一進步，也許可以有助於我們改善腫瘤的治療，也可以有助於我們對腫瘤的診斷，甚至更加瞭解其生理功能。
取材文獻
1. Baish JW et al: Fractals and cancer. Cancer Research 60: 3683,2000.
2. Cynthia Laniu’s Lesson Let Go Math http://math.rice.edu/~lanius/do%20math/
3. Jain RK: Normalization of tumor. Vasculatrue: An emerging concept in antiangiogenic therapy. Science 307:58, 2005.
4. Mandelbrot BB. The Fractal Geometry of Nature. New York, W.H. Freeman 1982.