小蟲立大功

—正視模式生物的重要性

賀吳益群老師榮登Science期刊

臺大醫學院 教授  謝豐舟

2003年11月28日(Science)科學期刊登載了臺大細胞及分子生物研究所吳益群老師以線蟲（C. elegans）為實驗對象，證明有關細胞凋亡的新理論。此一理論先前已被提出，但在人類細胞無法證明，吳老師改以線蟲為對象，證實了此一新理論。此一消息傳來，令我們這些長年以來一直以線蟲、果蠅、 斑馬魚等模式生物（model organism） 為研究對象的研究者不禁有揚眉吐氣的感覺。畢竟長久以來線蟲、果蠅、斑馬魚的相關研究在臺灣大學是不被重視也缺乏資源挹注的一環。1995年果蠅胚胎研究、2002年線蟲研究分別獲得諾貝爾醫學獎（圖二），筆者常嘆說：臺大人不會獲得諾貝爾獎的原因，是因為會得獎的果蠅及線蟲研究，我們都不屑一顧，難怪我們老是跟諾貝爾獎無緣，「是不為也，非不能也」。

事實上，模式生物的重要性可以從所謂“Krogh’s principal”略知一二。August Krogh （圖三）是20世紀科學界的傳奇人物，他因微血管的解剖及功能的傑出研究獲得1946年諾貝爾醫學及生理獎。1929年Krogh曾說了下面一段影響深遠的話，「For  a  large  number of problems there will be some animal of choice，or a few such animal，on which it can be most conveniently studied」(一個科學上的難題，總有合適的動物可供實驗研究 ) 。發現Kerbs cycle 的Hans Krebs 將這句名言稱為Krogh’s principal。

生物醫學的研究必須使用實驗生物大概是人盡皆知的道理。實驗生物種類繁多，但多年來，漸漸地形成一些公認的模式生物。針對這些公認的模式生物也逐漸累積了下列幾個好處，更助長了這些模式生物的廣泛應用。

1.   研究者眾多、知識累積快速、研究者易於找到合作研究的對象。

2.   相關的研究資源，如抗體、工具、試劑、標本極其豐富，取得便利。

3.   這些模式生物的Genome information因大型研究機構的投入而得以開發。

這些年來，酵母菌、線蟲、果蠅、斑馬魚、小鼠已漸漸成為大家公認的模式生物（圖四），這可以從Nature 以及Science期刊大部分論文都不出這幾種模式生物的研究看出端倪。據估計，國外一個生物醫學研究單位大概都有十分之一的研究者以酵母菌為研究模式。許多著名的癌症研究機構都以果蠅為研究對象。在我們來看，果蠅跟癌症再怎麼也扯不上關係。事實上，癌症其實是生長與發育失控的結果，而只有從果蠅這種簡單的生物我們才能去解析生長與發育的原理，從而了解癌症不正常的生長與發育，尋求控制的方法。這樣的思考邏輯對我們一向以為「癌症研究就該從癌症病人直接切入」的臨床研究者，實在有點匪夷所思，而這也是我們的研究總是只能及於表象  ,  無法深入的原因。

“Krogh’s principal”建議我們要尋找某種合適的實驗動物來研究一個科學的難題。然而在今日「基因體」科學的時代，Krogh’s principal有了更新的詮釋。針對一個生物醫學的研究課題，學者必須對一種以上的模式生物去觀察、研究與實驗，然後將不同模式生物所提供的資訊，互相比較對照，以求得單一種模式生物無法提供的資訊。舉例來說，針對某一個基因的功能，我們要看此一基因在小鼠、斑馬魚、果蠅的表現及功能，加以綜合分析，才能有更深入的了解。例如最近一篇有關人類水泡性腎臟疾病nephronophthisis （NPHP） 的研究論文，就是一個最好的例子。NPHP被定位到人類染色體的9q21-q22。此區為INVS gene 所在。科學家因此認為inv/inv （situs inversus）小鼠可以做為NPHP的模式，果然也發現inv/inv 小鼠具有與NPHP相似的多囊性腎臟。在斑馬魚模式中使inv基因失去功能 （knock down），也可以呈現與NPHP類似的病理變化。這個研究綜合了人類、小鼠以及斑馬魚的研究，使我們了解NPHP這種腎臟疾病與小鼠的體位反轉（situs inversus）原來都是因為細胞纖毛失去功能所致。腎臟細胞纖毛失去功能的結果是腎臟無法正常發育而形成水泡（NPHP 的特徵），在體位反轉的小鼠則因為發育時控制體位（左與右）形成的“node”組織上的纖毛無法正常運動，以致造成左右體位反轉的inv/inv 小鼠。這項觀察更在斑馬魚上得到證實。這個例子很清楚地說明了現代的生物醫學研究，何以要利用一種以上的模式生物來解析一個研究課題。

儘管不受重視，臺灣大學還是有一些老師多年來默默地從事於這些不起眼的模式生物研究。這當中包含這次一鳴驚人的吳益群老師從事線蟲研究；蔡懷禎老師從事斑馬魚研究（圖五）；周子賓老師從事果蠅研究；鄧述諄老師從事酵母菌研究；于宏燦老師從事小鼠遺傳研究。雖然資源極其有限，但這些老師都有傑出的成績。例如專攻斑馬魚的蔡懷禎老師雖然只有區區50個魚箱 (中研院動物所有200個魚箱，國際上一般斑馬魚研究室都有1000個魚箱 )，但他在斑馬魚心臟基因轉殖方面有世界獨到的成就；而周子賓老師也由果蠅研究發現與人類大腸癌相關的基因。筆者1997年研究年休時有緣接觸這些高人，也有幸請他們在筆者所開的「發育生物學」講課。幾年來，開啟不少研究生在這方面的眼界與見識。

筆者常苦口婆心鼓勵臨床醫學研究所的研究生們以這些模式生物為對象，探討自己所要研究的疾病。可能是與醫學院的傳統觀念相去太遠，大多數的學生聽說要去研究這些不起眼的小蟲、小魚都敬而遠之。不過傳教傳久了，總有幾個得救的。在筆者的協助下，心臟科何奕倫醫師在蔡懷禎老師的指導下，以斑馬魚研究心臟衰竭及心率不整。他首創以彩色超音波做斑馬魚心臟的造影並以都卜勒超音波研究斑馬魚的心臟功能，進而研究出斑馬魚心臟基因轉殖的新方法 ，順利完成博士學位。小兒科曹伯年醫師則在中央研究院李鴻老師的指導下，完成PLGF基因轉殖鼠，並史無前例地發現PLGF過度表現會造成肺氣腫，此文已獲American Journal of Respiratory and Critical Care接受刊登，曹醫師也將在明年順利獲得博士學位。近來，神經科李銘仁醫師也在吳益群老師的研究室以線蟲為對象從事一新基因的功能研究，可望在一年後有初步成果（圖六）。

在此臺灣大學於強敵環伺之下，要爭取國內第一所卓越大學之際，希望校方當局除了投資於目前當紅的基因晶片、蛋白質體學、幹細胞等研究之外，也注重這些「不起眼」的模式生物研究，畢竟這是世界的主流，也是紮根的工作，是一個想要「可長可久」的大學最重要的工作。看看吳益群老師和蔡懷禎老師寒酸的研究室，再看看歐美大學對這些模式生物動輒上千萬美元的投資，恨不得“Krogh”先生能再世來現身說法。

近來有鑑於生物學研究紮根的重要性，臺大生命科學院在國科會科學教育處的贊助下，舉辦「高中生物教師線蟲研習營」（圖六），教導全國150位高中生物教師以線蟲為教材，充實高中生物教學，使高中師生能接觸當代生物學之知識，這也是吳益群老師從事線蟲研究的另一大收獲（圖七）。

推薦讀物

1.   Editorial: Krogh’s principal for a new era. Nature genetics  34:345,  2003.

2.  Otto  EA et al: Mutation in INVS encoding inversin  cause nephronophthisis type 2, liking renal cystic disease to the function of primary cilia and left-right axis determination . Nature genetics 34:413, 2003.

3.  Wang X  et al: Cell corpse engulfment mediated by C. elegans phosphatidylserine receptor through CED-5 and CED-12. Science 302:1563, 2003.