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閒話基因體科學_8.唐氏症之謎—人類第21號染色體定序完成
by 陳怡蓁, 2012-08-21 13:30, Views(632)

唐氏症之謎

─人類第21號染色體定序完成

 

臺大醫學院 謝豐舟教授

 

人類基因體計畫雖然尚未大功告成,但已有部份成果。繼人類最小的染色體-第22號之定序完成,2000518日的自然雜誌也宣告了第21號染色體的定序大功告成。

21號染色體之所以格外引人注目,乃是唐氏症之故。唐氏症是智障的主要原因,同時合併有先天性心臟病等87種表現型。而唐氏症之病因,完全是多了一個21號染色體。如今,21號染色體完全解碼,正可讓我們了解唐氏症的genotypephenotype之間的關連,從而了解許多基因的功能。

  21號染色體的定序工作是由日本及德國組成的一個集團(consortium)完成。21號染色體的長臂(21q)共定序出33, 546, 361個鹼基,約佔21q99.7%。僅剩3個小的clone gaps以及7sequencing gap(共約100kb)。另外21號染色體的短臂(21p)則定序出281, 116個鹼基。21q33.55Mb較諸22q33.46Mb稍大,21q中有迄今為止最長的連續的DNA 序列長達28.5Mb。相較之下,22q仍有長達1Mb10gaps21p的定序相當不易,因為它含有幾種高度重覆的序列。人類21p的長度因人而異,相差可以達幾百萬個鹼基。

  21號染色體定序完成,最令人驚異的是21號染色體上居然只有225個基因,相較於大小差不多的22號染色體帶有545號個基因,可以說21號染色體的基因實在不多(gene-poor)。這也許是21號染色體異常的個體可以存活,不若其他染色體異常要不是胎死腹中,就是出生時就夭折。

  21號染色體約佔人類基因體的1%,原先Unigene project估計21號應有800-1000個基因,但實際上卻只有225個。21號與22號染色體合起來約佔人類基因體的2%,卻只有770個基因,依此類推。人類基因總數可能只有40,000,而非原先推測的10-14萬。

決定基因數目的另一個指標是CpG island。人類基因的60%帶有CpG island21q115CpG island都帶有基因,而22q553CpG island卻只有271個帶有基因。

  與小鼠的基因體相比較,與人類21號染色體相當的區域(synteny)仍是原先已知的小鼠10, 16, 17號染色體。小鼠10號染色體上與人類共有的24個基因,在人類21號染色體上的排列順序與小鼠完全一致。此種人類與老鼠之間基因的相似性,隨著小鼠基因定序的進展,更形重要。

21q225個基因中比對的結果,共有127個已知基因,98個可能基因(putative gene)59個假基因(pseudogene)。在225個基因中,41%尚無任何已知功能。已知的部份則有10kinase5個與ubiquitination有關的基因,5cell adhesion molecule,一些transcription factors7ion channels。另外在21q上可以找到功能相關的基因成串排列,例如5interferon receptor21q上佔了250kb21q 22.3上則有佔了164kbkeratin-associated proteins。這些現象反映出進化過程中基因的複製(duplication)。在21p上,則有TPTE基因,它是製造putative tyrosine kinase,這是第一次在acrocentric chromosomep arm上找到製造protein的基因。


  在21號染色體上也發現複製(duplication)的序列,這可能與種種的染色體異常有關,另外在端粒(telomere)以及中心體周圍(pericentromeric)也可以找到反覆的序列(repeat),當然也有39breakpoints

  21號染色體上有一段長達7Mb的序列只含有一個基因,這一段比E coli的全部基因還長,另外有三段長達1Mb的序列則全無基因,這些總共長達10Mb的空白序列佔了21號染色體的三分之一。相同的,22號染色體也有4.5Mb的空白片段,相信哺乳類的其他染色體也有類似情況。這種空白序列在進化上、功能上、結構上的意義尚待釐清。

  在醫學上,隨著21號染色體的定序完成,至少有五個已經定位到21號染色體的單基因異常可以藉此找到其致病基因。這包括

1. recessive nonsyndromic deafness

 DFNB10

 DFNB8

2. Usher syndrome type 1E

3. Knobloch syndrome

4. holoprocencephaly type l (HPEI)

  另外有二個complex disease也定位到21號染色體

1. bipolar affective disorder

2. familial combined hyperlipilaenmia

  在癌症方面,頭頸部癌、乳癌、腔癌、胃癌、食道癌以及肺癌在21號染色體均有Loss of Heterozygosity,顯示21號染色體至少有一個tumor suppressor gene。唐氏症患者的solid tumor發生率較低,顯示此抑癌基因的劑量效果,然而,唐氏症兒童卻有較高的白血病發生率,而兒童白血病患之癌細胞常見Trisomy 21

  隨著21號染色體的定序完成,其上基因的多形性(single nucleotide polymorphism, ANP)也將被陸續發現,這些SNPcomplex diseasetrait的瞭解極有助益。

21號染色體的定序完成,最重要的,莫過於讓我們能將唐氏症的genotypephenotype,像拼圖一樣地,慢慢將兩者的關連拼湊出來。這些工作,不只讓我們了解人類發育之謎以及疾病成因。也許還能帶來治療唐氏症的曙光。

30年前,初入婦產科看到抱著唐氏症新生兒痛哭的年輕夫妻,心想,要是能做唐氏症的產前診斷,多好。如今隨著羊膜穿刺與母血篩檢的全面推廣,唐氏症的產前診斷已是夢想成真。下一個挑戰也許是唐氏症的治療吧!

  發現唐氏症病因的法國遺傳學家Lejeune曾經說過:「我最大的願望是,有一天唐氏症的兒童長大之後,也能成為遺傳學家。」隨著21號染色體定序的完成,也許Lejeune的願望並不全然是白日夢。

21號染色體的定序工作,日本方面是由慶應大學分子生物科、東京大學Human Genome CenterRIKENNational Cancer Research Institute合作。臺灣大學在整個生物體定序的歷史性工做上,註定永遠是個霧裡看花的觀眾

隨著人類基因定序工作的開展,每一個醫生都可以去尋找與自己領域相關的致病基因,以此,與同仁們共勉。

 

 

推薦讀物:

1. Hattori M et al: The DNA sequence of human chromosome 21. Nature 405, 311-319, 2000.