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閒話基因體科學_自序-謝豐舟
by 陳怡蓁, 2012-08-15 16:30, Views(982)

自  序

 

臺大醫學院 謝豐舟教授

 

  21世紀在人類基因體定序完成之際悄悄地開始。無可否認地,人類基因體序列的揭曉是人類演化史上一個最重要的里程碑,因為我們終於可以開始瞭解生命的藍圖,甚至可以回答,人之所以為人,這個人類思索數千年的終極課題。

  隨著國際間基因體研究的蔚為浪潮,國內學者也莫不爭先恐後地加入基因體研究的行列。國家也投入大量的資源,因為事關臺灣將來科技與經濟的長遠發展。只是,儘管基因體研究受到政府、學界、產業甚至一般大眾的重視,但成果卻與國際水準有相當大的差距,這實在是台灣永續發展的一個隱憂。

  三十年前筆者在初入醫生生涯之際,眼見唐氏症、地中海貧血等遺傳疾病造成的病苦與重擔,不由地走上醫學遺傳之路。三十年來的執著倒也使唐氏症、地中海貧血等主要遺傳疾病在臺灣獲得根本的解決。從個人這三十年來在醫學遺傳累積的經驗,來看臺灣今日的基因體學發展的遲滯不前,深覺遺撼。究其原因,可能有下列幾個因素。

(1)缺乏遺傳學的厚實基礎

基因體研究有今天的局面,其實是根源於過去一百年中遺傳學的發展,遺傳學更是現代生物學的基礎(Genetics is the basis of modern biology1859年達爾文發表進化論,1866年孟德爾發表遺傳定律,1910年摩根發現白眼果蠅,1910年及1911發表染色體學說,以至1953Watson & Crick發現DNAdouble helix結構……,沿著這個歷史長河,才有今日博大精深的基因體知識。然而,遺傳學在臺灣相當被忽視。以臺灣大學而言,雖然有動物、植物、園藝、畜產、農學、獸醫,甚至人類的各種學系,但卻不見任何遺傳學系,或遺傳研究所。雖然各學系中研究及講授遺傳學的教師不乏其人,但零星的努力,難成氣候。由於臺灣大學之不重視遺傳學,當然在基因體研究就缺乏深厚基礎。反而,陽明醫學院在20幾年前由武光東教授成立了臺灣惟一的遺傳研究所,培養出今天所謂「榮陽團隊」。雖然沒有頂尖成就,但在人類4號染色體以及黑猩猩的定序工作方面的表現也還差強人意。較諸臺大的缺席可謂禮失而求諸野。眼見基因體學成為顯學,不少人倉卒投入,然而由於缺少遺傳學的厚實基礎,因此所做的研究只能停留在一些技術及設備層面,自然成果不佳。更令人擔心的是,一些引領學術風騷,掌握學術資源的主管,由於在自己成長的環境中,幾乎全無遺傳學的薰陶,對遺傳學所知有限,自然也無法掌握基因體學的真髓。因此,只見一些急就章的決策與措施,卻未能真正深植基因體研究的基礎。可嘆的是,這些領導者卻不自知誤導了臺灣大學,甚至整個臺灣基因體研究的方向。

(2)將基因體科學簡化為基因體醫學

所謂基因體科學是探究基因體結構與功能的基本原則,而基因體醫學則是將基因體科學相關的知識應用於醫學。沒有對基因體結構與功能的基本有所掌握,何能將基因體的知識用來診治人類疾病。其理甚明。如果不能掌握基因進入細胞後的去向與調控其表現,我們如何能達到有效又安全的基因治療?事實上,人類基因體雖然定序完成,但我們只是掌握了一本大書裡面所有的字母排列,但其中的句子意義如何?每一章在講什麼?整本書的意義在那裡?還是諱莫如深。正如遺傳學家Eric Lander所言Genome. Bought the book, hard to read.  The genome cost US$3 billion and gave us 3 billion letters: one dollar a letter, quite a deal.

  遺撼的是,臺灣的基因體研究卻只有基因體醫學,而無基因體醫學。只有基因體醫學國家型計畫,卻不見國家型的基因體科學研究。顯然是見樹不見林,更是明察秋毫而不見輿薪。觀諸先進國家,在國家層級,莫不投注於基因體科學,未見有以基因體醫學概括基因體科學者。以大學為例,也莫不以基因體科學為優先,集合不同學門來探訂基因體的奧祕。例如東京大學早在1991年成立Human Genome Center,華盛頓大學(Seattle)有龐大的Department of Genome ScienceBill Gatz捐助了7,500萬美元),哈佛有Harvard Center for Genornics Research, Helsinki大學有Finnish Genome Center, UC DavisGenome Center, Duke大學則有Institute of Genome Science & Policy……。像臺灣大學這種只有基因體醫學中心者,可謂絕無僅有,令人不禁為臺灣大學基因體研究的劃地自限揑一把冷汗。更令人擔心的是,臺灣整個基因體研究的誤入歧途。根據東京大學Institute of Medical Science Arai所長的定義,基因體醫學包括DNA diagnosis, gene therapy以及cell therapy。我想可以再加上drug discovery。事實上,今天基因體醫學的重點還是以DNA diagnosis為主,gene therapycell therapy都還在摸索階段。以筆者每天醫療所見,臺灣在一些老早該做的基因診斷,如乳癌基因都未能執行。對這些已經可以在臨床上幫助病患的基因診斷都不做,卻奢言基因體醫學,不禁讓人為這些病患抱屈。在國內基因體研究決策者的眼中,乳癌基因的診斷工作,不是科學,只是醫療,不值得投注研究經費。事實上,臺灣每年四千位乳癌新病患,到底有多少是帶有BRCA1BRCA2基因的突變,根本一無所知。我們只能採用美國白種人的數據(10%)。帶有BRCA基因突變的臺灣人,她們發生乳癌的機率是多少?我們根本一無所知。實務上,乳癌病患者帶有BRCA基因突變,則其女性家屬有一半也會帶有突變基因。我們可以對他們提供基因檢測,並對帶有突變者加強追蹤檢查,以早期發現,沒有突變者,則可以較為安心。在臺灣連這種最基本而且能真正幫助病患的基因診斷都視而不見,真不知投注在國家型基因體醫學的大量資源,目的何在。

(3)忽視模式生物的應用

基因體研究的目標無疑在瞭解基因體在生物體上的作用。當然,也就必需在生物體上去觀察當基因體有所變化時產生的影響。也因此,現代生物學的研究非常重視所謂模式生物1929年諾貝爾獎得主August krogh曾說了下面一段影響深遠的話:

  “For a large number of problems, there will be some animal of choice, or a few such animals, on which it can be most convieniently studied”(一個生物學上的難題,總有合適的動物可供實驗研究)。發現Krebs’ cycleHans Krebs將這句名言稱為Krogh’s principle

  數十年來,學界逐漸發展出一些模式生物:酵母菌、線蟲、果蠅、斑馬魚、小鼠。由單細胞、多細胞生物、脊椎生物,而至哺乳類。好的論文,大抵脫不了利用這些模式生物來闡述生命現象。1995年諾貝爾獎頒予果蠅胚胎研究,2002年領予線蟲研究,莫不突顯了這些模式生物的重要性。

  所謂基因體研究基本上可說是基因功能研究(Functional genomics)。然而,在生物體上一個正常運作的基因是看不出其功能的。惟有當此一基因發生變化,功能喪失或過強時,我們才能看出它到底作用何在。在自然界,很難辨認某一特定基因功能異常的生物,因此,只能以物理或化學的方法改變生物的基因,再觀察在生物上的效應,從而瞭解此一基因的作用。當然,我們最有興趣的是基因在人體的功能,只是,故意去改變人體某一基因是天理不容(這是希特勒才敢做的事)。因此,只有在模式生物上來改變基因並觀察其效果,這也就是所謂基因轉殖(transgenic)。前述Krogh’s principle是研究一個課題需要用一種生物。不過,目前卻已經是進展到研究一個課題需要用好幾種生物。藉由比較同一因素在不同生物所導致變化的差異,讓我們更可以看出端倪。另一方面,過去的基因剔除小鼠只剔除一個基因,目前,卻已進展到double knock out,甚至triple knockout,同時剔除一個以上的基因,以觀察基因之間的交互作用。

  在這麼明顯的生物研究大潮流之下,臺大的基因體醫學研究,卻忽略,甚至排斥酵母菌、線蟲、果蠅、斑馬魚等模式生物。由於基礎建設的不足,基因轉殖或剔除小鼠在經費及技術上都非常匱乏,以致臺大醫學院正式在學術期刊發表的基因轉殖或剔除小鼠一隻手五個指頭就夠算了。在資源不足的現實情況之下,其實就更應注重酵母菌、線蟲、斑馬魚、果蠅等價廉物差的模式生物。例如癌症的基因成因是genome instability,而酵母菌就是研究genome instability最好的模式生物;心臟病是癌症以外最重要的疾病,而斑馬魚正是研究心臟衰竭、心律不整最好的工具。

  200312月,臺大分細所的吳益群老師以線蟲研究在Science上一鳴驚人。可嘆的是,領導研究的人卻認為這些小蟲、小魚、蒼蠅根本與臨床疾病無關,而相當地排斥臨床醫生使用這些模式生物來進行研究。真讓人有不知今夕是何夕的感嘆。

  其實,生物研究有分子、細胞、組織、器官、生物這幾個層面。在分子層面觀察到的變化,在生物中不見得存在。以基因為例,在實驗室分生實驗所呈現的變化,在細胞中,在生物中不一定存在。這是因為基因常有備份(gene duplication)存在,更由於基因在生物中執行工作常是以network的方式進行而非單線作業,因此有所謂genetic buffering的現象。所以分子的變化一定要在生物中觀察,才能真正瞭解其作用。正如一個剎車器做得再精巧,沒有裝到汽車上試試,那會知道這個剎車器到底有沒有用?這也就是基因體研究中模式生物的重要性,而一個忽視模式生物的基因體研究,也終究只能停留在學術邊陲。

  三十年來,在醫學遺傳之路踽踽獨行,從三十年前只有一條條黑黑的染色體(當初連G-banding也沒有),到今日人類基因體定序完成。人類對生命根源的探索,真正跨出了很大的一步。眼見臺大(以及台灣)在基因體研究之路的缺乏方向感,更見到每一個禮拜,每一個月的Nature, Science, Nature Reviews Genetics, Nature Genetics, Genome Biology中基因體科學的突飛猛進,真令人驚悚難眠。

200562日的New England Joural of Medicine,臺北榮總骨科部的陳威明醫師及陽明大學同仁發表了COL2A1基因突變可以導致遺傳性股骨頭部壞死(avascular necrosis of femoral head ),揭示了一個新的疾病機轉他們由苦心收集了三個家族(其中一個為四代家族)抽絲剝繭鎖定染色體12q13區段進而對此區的COL2A1基因仔細定序,終於發現了COL2A1的突變是此病的源頭筆者認為這就是真正的「基因體醫學」:結合仔細的臨床觀察與基因體分析找出疾病的源頭。過去大家認為以動手為主的骨科醫生,竟然能有真正「基因體醫學」的研究,實在令筆者萬分佩服。相較之下,自許為「龍頭」的臺大醫學院中,骨科教授手中拿的卻是管理學的書本,心中掛念則是大大小小的行政職務,真是令人有「禮失而求諸野」的感嘆!

  做為一個每天接觸遺傳疾病患者的醫生以及帶領研究生探究生命原理的大學教授,還是回歸著書立說的教授本色,將自己由NatureScience等期刊閱讀的基因體科學相關的文章加以濃縮及通俗化成閒話基因體科學系列,傳播目前基因體研究的新知。內容包含了整個人纇基因體 個別的染色體 基因的定義 模式生物,更特別強調遺傳發育演化,這條基因體研究的歷史長河另外,也商請已經開設五年的基因體醫學課程中諸多授課老師將個人的領域寫成專章。結合這兩者成為從基因體科學到基因體醫學一書,希望能基因體研究的種子廣為傳播,為臺灣基因體科學的發展略盡棉薄。

    2005年正是雞年,五月的Nature期刊發表了雞的基因體序列期望臺灣大學的基因體研究能早日破殼而出」。