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遺傳、發育、演化-基因體研究的歷史長河
by 陳怡蓁, 2012-08-03 19:33, Views(1987)

遺傳、發育、演化

─基因體研究的歷史長河─

         謝豐舟

  21世紀可以說是基因體(genome)的世紀。我們親眼見證了人類基因體定序的完成,這個人類歷史里程碑的重要性,比1969年人類的首次登上月球,恐怕有過之而無不及。

  在這個基因體的時代,有關基因體的研究風起雲湧。其中可以分別為二個層次;一是基因體科學(genome science),另一則為基因體醫學(genome medicine)。前者在研究基因體結構與功能的基本原則,後者則著重於基因體相關知識與技術在醫學上的運用。具體而言,則有人將之定位為DNA診斷,基因治療,細胞治療.  在大量國家資源的揖注之下,基因體醫學儼然成了生物醫學研究的主流。許多學者也當仁不讓地以“基因體醫學”研究者自居,紛紛研究起基因功能,基因治療或是幹細胞…。

  在這一片基因體熱潮當中,其實大家忽略了一個事實。在先進國家基因體科學及基因體醫學能夠發展到今天百花齊放的局面,其實有一百年遺傳學,發育生物學及演化生物學的漫長歷程。這個漫長的發展歷程,也紮下了今天基因體發展的基礎;正如海面上的冰山,其實只是整個冰山的5%,看不見的, 還有水面下那95%。在台大,遺傳學、發育生物學、演化生物學, 長久以來,從未受到重視,當然基礎薄弱。水下的95%不夠紮實,水上的5%自然也不易成事。這也是台大連榮陽團隊都無力招架,惶論與世界競爭的根本原因。

  事實上,絕大部份的生物醫學研究者, 對遺傳、發育、演化這整個主軸的發展大概只知道Darwin發表了進化論,Mendel由碗豆發現了孟德爾定律。為了讓台大的師生能體會這個歷史脈胳,從而掌握到基因體科學及基因體醫學發展的脈動,筆者將從歷史的觀點,闡述從Darwin, Mendel的發現如何衍生出現代的生物醫學,也讓讀者“重新發現”(rediscover):現代生物學的基礎其實是遺傳學(genetics)。

  Darwin在他1859年出版的the Origin of Species一書把他的“evolution by natural selection”的理論做了一個彙整:“As many more individuals are produced than can possibly survive, there must in every case be a struggle for existence, either one individual with another of the same species, or with the individuals of distinct species, or with the physical conditions of life … Can it, then, be thought improbable, seeing that variations useful to man have undoubtedly occurred, that other variations, useful in some way to each being in the great and complex battle of life, should sometimes occur in the course of thousands of generations? If such do occur, can we doubt (remembering that many more individuals are born than can possibly survive) that individuals having any advantage, however slight, over others, would have the best chance of surviving and of procreating their kind? On the other hand, we may feel sure that any variation in the least degree injurious would be rigidly destroyed. This preservation of favorable variations and the rejection of injurious variations, I call natural selection”. Darwin的天擇說(natural selection)其實是基於兩個前提(1)有利於生物的遺傳變化(hereditary variation)會發生,(2)個體發生的數量大於可以生存的數量。Darwin的演化論所面臨最大的難題是:缺少一個可以解釋遺傳(inheritance)的理論,有了此一遺傳現象,生物的變化(variation)才能代代相傳,而使natural selection有機會發生作用。不過在Darwin發表他的Origin of Species的同時,他並不知道Mendel正在默默地進行他的碗豆實驗。1866Mendel發表了他的研究結果,提出了遺傳的基本原則:親代透過某種particulate factors將性狀遺傳到下一代。這些particulate factors在配子形成的過程不會混合(mix or blend),而會分離(segregate)。

  Mendel的論文罕為人知,直到1900年才被重新發現。荷蘭的植物學家Hugo de Vries1900年提出一個新的演化理論突變論(mutationism)。de Vries與當代的學者如英國的Bateson等人認為生物有兩種變異(variation):一種是平常的變異(ordinary variation),此種變異見於同種(species)內的個體,它們不會踰越物種與物種之間的界限,因此對演化也不會有影響;另一種則是突變(mutation)所致的變異,這種變異會產生生物體鉅大的變化,導致新物種的產生。de Vries認為新物種的發生是突然的,而非漸進的。相對於mutationism的是所謂“biometricians;此派認為Darwin的演化是基於眾多微小,連續的個別變異累積而成。這派學者完全無視於Mendel的遺傳定律,而認為這些變異自然而然會代代相傳。

  在這個時間點,也就是19世紀將盡而20世紀曙光乍現的時刻. Darwin提出了演化論,Mendel發現了遺傳的基本定律,Weissman, Roux, Driesch, de Vries等人則開始揭開生物如何從單一細胞發育而來之謎。此刻缺少的,就是如何找到一個共同的基本理論或學說將遺傳、發育、演化這三個領域融會貫通。

I.    Thomas Morgan:染色體學說的創建者

  在20世紀的初期,基因(genes)與其所在的染色體(chromosome)為遺傳、發育、演化這三大領域提供了一個共通的基本架構。基因與染色體是Mendel遺傳定律中的基本單位,是Darwin演化論中的基本原動力,更是控制發育的樞紐。這一偉大的發現很清楚地要歸功於單一機構裡的單一學者;那就是Columbia UniversityThomas Hunt MorganMorgan的基因及染色體學說也使生物學從以描述(descriptive)為主,變成一門實驗科學(experimental science)

  Morgan1866年生於Kentucky一個傑出的南方家庭。Morgan接受發育生物學的訓練,1890年以sea spider的研究獲得Johns Hopkins University的博士學位。1819年獲聘至Bryn Manor College任教。1904Columbia University成立一個experimental zoology講座並邀請Morgan擔任。Morgan在此地,深受他的長期友人兼同僚動物系主任,Edwin Wilson的影響. Wilson是一個著名的細胞學家(cytologist註:相當於今天的cytogeneticist專研細胞內的染色體,Barbara MacClintock也是cytologist),可說是個胞生物學的創始者之一。Wilson引導Morgan體認:瞭解生物發育卵子及精子結合之後,如何發育成完整的生物的關鍵在於瞭解遺傳(heredity);因為遺傳必然是使精子和卵子能把親代的性狀代代相傳的原理。如前所述;當代生物學之中,遺傳定律,基因(gene)以及基因有不同形式(allelic)的觀念是Mendel的創見,他於1866年將他的發現出版於Proceedings of the Natural Science Society of Brno,但直到1900年才被重新發現,正是Morgan抵達Columbia大學前不久。

 

  Morgan隨後開始進行遺傳研究,但他捨植物而就動物。不久,他就發現大鼠(rat)及小鼠(mice)的繁殖太慢,不適合遺傳研究。在種種的嚐試之後,他選擇了果蠅(Drosophila melanogaster)。此種蠅類因賴腐爛的水果維生因而被稱為果蠅。它身長僅3mm,一個牛奶瓶就可以飼養上千隻。它整年都能生育並且多產,每12天產生一代,一年可以產生30代。雄與雌極易區別。它的胚胎發育在體外,易於觀察。更有利的是,它只有四對染色體。

 

發現之年(The year of discovery

  1907年,Morgan開始積極地展開果蠅的研究,他希望繁殖許多代的果蠅,也許能產生某種與眾不同的果蠅;也就是,他希望能發現因突變而產生不同形態的果蠅。當時,荷蘭生物學家Hugo de Vries在植物上已經發現此一現象。但說來容易,做來難。Morgan努力了二年,卻一無所獲。他告訴一位訪客說:“Two years work wasted. I have been breeding those flies for all that time and I’ve got nothing out of it”。然而,皇天不負苦心人。19104月,他發現一隻眼睛不是正常紅色的雄性果蠅。他意識到一隻自然的突變種---白眼雄性果蠅已然誕生。藉著這隻變種,他可以開始追尋遺傳的一些關鍵問題:這隻變種從何而來?什麼決定眼睛的顏色了……

  接下來,Morgan開始一連串的交配實驗。他把白眼雄性果蠅與其紅眼(wild type)的virgin sister交配. F1,所有子代均為紅眼;顯示紅眼為顯性遺傳(dominant),白眼為隱性遺傳(recessive)。他進一步將F1的紅眼果蠅進行brother- sister mating,結果紅眼果蠅與白眼果蠅為3:1,完全符合Mendel的遺傳定律。至今,此一決定眼睛顏色的基因即沿襲Morgan的傳統,稱之為“white”。此時,他又觀察到一個相當意外的事實。原本,他期待白眼果蠅的雌雄比例為1:1,但實際上,所有雌性果蠅均為紅眼,只有雄性果蠅才會呈現白眼。至此Morgan明白,白眼不僅是隱性(recessive),而且此一特質而性別有關。不久之後,實驗室又發現了二種自然突變種(rudimentary wings以及yellow body color),也都與性別相關。Morgan終於達成一個結論:這三個基因位於同一個染色體;這個染色體就是性染色體(sex chromosome)。

  到1910年,染色體係成對存在,而果蠅共有四對染色體已成定論。幾十年前,細胞核內的染色體已出現在顯微鏡之下,但沒人知道他的性質及功能。Morgan將之描述如下:

  The egg of every species of animal or plant carries a definite number of bodies called chromosome. The sperm carries the same number. Consequently, when the sperm unites with the egg, the fertilized egg will contain the double number of chromosomes. For each chromosome contributed by the sperm there is a corresponding chromosome contributed by the egg, i.e., there are two chromosomes of each kind, which together constitute a pair. (Morgan TH et al: The mechanism of Mendelian Heredity)。有了染色體的觀念之後,Morgan再到顯微鏡裡去看果蠅的染色體。他立刻注意到果蠅的四對染色體其實彼此並不相同。他更注意到雌性果蠅有兩條長相相同的X染色體,在雄性果蠅則有單一的X染色體,與Y染色體成對. 此一Y染色體長相與X染色體不同,且只存在於雄性。Morgan又發現當母蠅為同合子紅眼時,雄性子代一定為紅眼,即使父蠅為白眼;但當母蠅是白眼時,即使父蠅為紅眼,雄性子代均為白眼。至此Morgan做出結論:決定眼睛顏色的allele,必定是在決定性別的X染色體上,此一發現首次證明生物的某一形態與特定的染色體相關。

 

  19107月,MorganScience發表了“Sex limited inheritance in Drosophila”。連同1911年他發表在Science的論文,Morgan將他的發現縱合成下列三項結論:

(1)基因存在於染色體上

(2)特定基因存在於特定染色體上

(3)決定果蠅眼睛顏色的基因必然位於性染色體上,此一基因(eye color locus; white gene)在X染色體上為顯性。

這些發現構成了Morgan最重要的學說:The chromosomal theory。他推論每一個染色體是由許多稱為基因(gene)的小單位集合而成(Gene一字是他採用於1909年至Columbia大學演講的丹麥生理學者Wilheim Johannsen的說法而來),而每一基因在染色體上有其特定位置。至此,Morgan確定,利用果蠅實驗可以讓他解析遺傳(heredity)之謎。事實上,Morgan開始研究果蠅時,原本並不在意位於細胞核內的染色體,他甚至對Mendel的遺傳學說及他所謂遺傳“factors”的存在抱著懷疑的態度,但當他發現那白眼變種果蠅可以用X染色體的缺陷來解釋,顯示Mendel的“factor”可能就是“染色體上的基因”這樣的實體(physical entity)。至此, MorganMendel的學說開始另眼相看。

 

研究的傳承(A legacy of accomplishment)

  接著,Morgan努力充實他的“基因的染色體”學說。不久,他又達成了一項觀念性的突破(conceptual breakthrough)。由於染色體是基因相鄰排列而成的集合體,位於同一染色體上的基因所司的性狀應該彼此一起出現(segregate),但Morgan注意到這些本該一起出現的性狀(linked trait),偶而卻會分別出現(separate)。由這些觀察,Morgan推論出“chromosome recombination”的存在。他推測兩個成對的染色體,彼此會發生交換(exchange or cross over),他更進一步指出recombination的頻率是為染色體上兩個基因距離的函數(The frequency of recombination is a function of the distance between genes on the chromosome)。兩個基因相隔的距離愈近,他們一起遺傳的機會愈大;兩個基因相隔愈遠,他們因染色體crossover而分別遺傳的機率愈大。綜合而言,不同基因連鎖的程度有賴於其在染色體上的距離。(The strength of linkage can be expressed in  distance between them on chromosome

  基於這些觀察,在Morgan身邊工作,當時還是Columbia大學大三學生的Alfred Henry Sturtevant體認到連鎖強度的變化可以用來決定染色體上基因的相對位置。在一夜之間,他完成了世界上第一個染色體地圖。以下是他自己描述這段經過:

  “I suddenly ralized that the variations in the strength of linkage already attributed by Morgan .to difference in the spatial separation of the genes offered the possibility of determining sequence in the linear dimension of chromosome.  I went home and spent most of the night(to the neglect of my undergraduate work) in producing the first chromosome map(Sturtevant, unpublished interview with GE Allen)..  Morgan也因此成為現在測量染色體距離的單位。

  在Morgan發現白眼果蠅之後的一年,Sturtevant完成性連基因的染色體地圖。當時已有足夠的性連基因被發現使Sturtevant可以用染色體上的距離(Centi Morgan)連鎖強度。此法也一直沿用到現在。“基因在染色體上,就像一長串珍珠在項鍊上,而且彼此之間有特定的距離”,他們師生深刻的洞察力造就了今天的基因體研究,因為藉此,我們可以來進行整個基因體的mapping工作,更可以藉著連鎖分析來尋找人類的致病基因。一個19歲的大三學生,一夜不做功課就可以得到這種空前的突破,真是令人不可思議。Morgan把這項發現稱為“one of the most amazing development in the history of biology”。

 

  Sturtevant的染色體地圖是根據the strength of linkage來制定,此種recombination map相當抽象,因為他只表示基因的相對距離,而非實體。20年之後Calvin Bridge發展出相當具體的physical mapTheophilus Painter早就發現, 果蠅幼蟲的唾液腺細胞中,染色體特別粗大,而且呈現出許多橫帶(bands or stripes),把染色體分隔成不同的區段。Bridges在長久的觀察之後,終於辨認出果蠅X染色體上的1024條橫帶(band),同時,他也定出已知的性連基因到底在X-染色體上的那一條橫帶;至此,我們可以真正看到基因在染色體上的實體位置。

  1913Sturtevant又再次一鳴驚人。他指出同一個基因可以有不同的形式(different allelic form of genes)。從果蠅的研究已知,一個紅眼基因,可以變成白眼基因。在極罕見的情況下,紅眼基因也可以一變再變。不過,基因一旦變成一個allelic form,就會一直代代相傳,除非該allele又發生突變。據此,Morgan也發現基因其實相當穩定。基因穩定且能代代相傳的特性很快地相繼在其他生物也獲得證實,包括酵母菌、細菌及人類。

  1915Morgan以及他三個Columbia大學的學生Sturtevant, BridgesHermann J. Muller共同完成“The Mechanism of Mendelian Heredity”這本歷史鉅著。此書一方面揭示了遺傳學的實體基礎(physical basis),另一方面,書中所陳述種種的實驗方法更奠下了現代生物學的實驗基礎(The experimental disciplines outlined in its pages provided the first experimental basis for a modern biology),從而使生物學這個注重型態描述的科學發生澈底的轉變。從文藝復興(Renaissance)到20世紀之初,解剖學一直是生物科學的王牌,但至此,遺傳學卻取而代之。遺傳學就如物理、化學一樣成了一門精確,嚴謹,量化的實驗科學。1933Morgan因他在染色體方面的貢獻獲得諾貝爾生理或醫學獎,他與BridgeSturtevant分享他的獎金。諾貝爾獎肯定了Morgan對科學的兩項基本貢獻:

(1)發展遺傳的染色體學說,其中的基因學說驅動了20世紀的生物學發展。

(2)以嚴謹的實驗方法開創了全新的生物學

 

II.  Theodosius Dobzansky現代:演化生物學的奠基者

  Dobzhansky1900年生於烏克蘭的一個小鎮。他是獨子,父親是高中數學教師。1910年全家遷居到基輔,在那裡他們經歷了第一次世界大戰以及共產黨革命的動盪不安。在高中時期,他就迷上蝴蝶的採集。利用老師借他的顯微鏡觀察蝴蝶標本成了北國漫長的寒冬日子中他的惟一消遣,1918年以lady bird beetle為題他發表了第一篇科學著作。1921年他從基輔大學修完生物學畢業,然後在基輔的Polytechnic Institute教授動物學。1924年他成為Yuri Filipchenko的助手,FilipchenkoLeningrad大學新成立的遺傳學系系主任。他對Morgan的研究頗有認識,並且自己也成立了一間果蠅研究室。他極力鼓勵Dobzhansky用果蠅來研究基因的不同效應(pleiotropic effect)。

  1927Dobzansky獲得Rockefeller Foundation的獎學金於1227日抵達紐約,進入Morgan的研究室工作。1928年他跟隨MorganCalifornia Institute of Technology1936年成為Professor of Genetics1940年他返回Columbia大學成為動物學教授,1962年轉入Rockefeller Institute1971年任教Department of genetics, UC Davis

  前面提到mutationism主張演化是突變的結果,但biometricians卻主張演化是許多微小的變異(variation)代代相傳,累積而成。這兩派相持不下。到了1930年代以後一些theoretical geneticist例如R.A. Fisher (1930), J.B.S. Haldane (1932)S. Wright (1931)以及Provine (1972)等人以數學模式顯示出1)連續性的變異(contimcous variation)如大小,生蛋的數目…也可以用Mendel定律解釋。2)微小變異的累積也可以讓天擇發生。這個理論架構整合了Mendel的遺傳學說與Darwin的天擇說。然而,由於這些理論遺傳學者所使用的是艱深的數學模式,且純屬理論。他們對最重要的課題如物種如何分歧(speciation)也未加說明,因此他們的研究成果對整個科學界的影響極為有限。

  1937Dobzhansky發表的Genetics and the Origin of Species一書,以遺傳學的詞彙對演化過程做了完整而詳盡的闡述。他認為演化的研究可以用二種方式來進行;1)追蹤各種生物在演化過程中所經歷的變化,2)探討導致演化的機制,而且此書致力於以當前已知的事實和遺傳學的理論來解釋物種形成(species formation)的機制。首先他討論生物的多樣性與不連續性(organic diversity and discontinuity),突變如何導致遺傳性的變異,染色體互換重組的角色,自然族群的變異,天擇,polypoidy導致新物種的產生,漸進的生殖隔離導致新物種的產生,物種之間生理與遺傳方面的差異,以及物種是自然單位(natural units)。加上其他學者的努力,Dobzhansky建構了所謂的synthetic theory of evolution,將Mendel的遺傳學說和Darwin的進化論完美地整合。到1950synthetic theory of evolution已被生物學界廣為接受。而Dobzhansky所揭示的演化研究方法也成了其後所有演化研究遵循的模式,更衍生出population genetics evolution ecology等新的學門。

  正如Darwin認為人類是生物變異的結果,因此人與其他的生物是有親戚關係的,Dobzhansky也將他的演化觀延伸到對人類本性的剖析。他的Mankind Evolving (1962)一書,將遺傳學、演化論、人類學及社會學做了一個迄今無人可以出其右的綜合。他認為人類的本質可分兩個面向;1)生物的面向(biological dimension),此面向與其他生物是共通的,2)文化面向(cultural dimension),此面向是人類特有的,而這兩個面向是源自兩個彼此相連的過程,生物性演化(biological evolution)以及文化性演化(cultural evolution)。

  “The thesis to be set forth in the present book is that man has both a nature and a ‘history’. Human evolution has two components, the biological or organic, and the cultural or superorganic. These components are neither mutually exclusive nor independent, but interrelated and interdependent. Human evolution cannot be understood as a purely biological process, nor can it be adequately described as a history of culture. It is the interaction of biology and culture. There exists a feedback between biological and cultural processes” (Mankind Evolving, p. 18).

  DobzhanskyMankind Evolving一書著力於探討人類多樣性(human diversity)以及種族(race)這兩個觀念。

  他認為個體絕非某體固定模型的化身,而是無窮盡的遺傳變異之組合。遺傳變異的廣泛性及無限可能提供人類個體性的生物學基礎。據此,他也推翻了對於種族(race)的錯誤觀念。他強調族群(population)之間的差異可能只在於某些基因的存在頻率不同,而此差異導致一個物種(species)中有不同的種族(race)。種族與種族之間的界限其實常是模糊不清的,因為同一物種內的不同種族在遺傳組成(genetic makeup)上並非涇渭分明。對於同一遺傳變異(genetic variation),不同的種族常呈現多型性(polymorphic),而也可以藉此來區分種族。更重要的是,人類種族內的遺傳變異可能大於不同種族之間的差異(There is more genetic variation within any human race than there are genetic difference between races)。據此,他認為評斷一個人應該就他本身,而非就其種族。

  Dobzhansky認為人類的多樣性是一個可以觀察的自然現象(people are innately, genetically and therefore irremediably diverse and unlike),但人類彼此生物學上的不同並非構成不平等(inequality)的基礎。他認為平等;包括法律以及機會的平等,是與每一個個人生命的權利與神聖性密切相關。他指出平等;包括法律上以及機會上的平等,是使人類的生物多樣性發揮最大利益的最佳策略,不平等會抹剎人類在演化過程中所發展出來的遺傳多樣性,不平等會掩蓋甚至扼殺某些人的能力而掩飾了某些人的無能,相反地,平等可以使人類這個物種龐大的基因庫(gene pool)發揮所長。他對種族偏見以社會的不公無法忍受,他痛斥那些帶著科學面具的種族偏見。他對於生物學,特別是演化生物學與人類事務的關注可以見於他許多著作之中。究其原因,可能包括二次大戰前歐洲盛行的種族主義(race bigotism),在蘇聯Lysenko對遺傳學及其學者的壓迫,另外也源於他的親密友人LC Dunn對人類苦難的同情。因此,Dobzhansky也大力協助逃離納粹德國的科學家。

  他對人類生命中,宗教扮演的角色也相當關心,在他的The Biology of Ultimate Concern一書以及6070年代的論文,探討了宗教的演化基礎。對於哲學,他則為了生物學對哲學的影響有限,而大感挫折,不過,他自己也有不少關於哲學方面的文章。

  Dobzhansky是個優秀的教師,更是一個傑出的科學教育者。他從不吝惜用自己的時間來幫助其他的科學家,但他不喜歡把自己的時間花在種種的委員會(committee)上。在他的學術生涯中,他避免擔任行政職務,假裝他自己缺乏從事管理工作的能力與脾氣。可以確定的是,他寧可花時間在研究工作及著書立說,而不願費神去做行政管理。

  他在他著名的“Nothing in biology makes sense except in the light of evolution”演講,特別強調生物具有多樣性(diversity),但生命的基礎卻具一致性(Unity)。以下將此文的精華摘要繹出來。

 

演化證據之一:生命的多樣性

  在已知的150200萬個物種中,他們的大小,構造及生活方式呈現出鉅大的多樣性。以大小而言,foot-and-mouth disease的病毒直徑8-12mu,但blue whale卻長達30公尺,重達135噸。在生物複雜性頻譜的一端是只有少量DNARNA的病毒,它幾乎是介於生物與非生物之間;但在另一端,則是高度複雜的人類。光是人腦就有120億個神經元,而神經元之間的synapse可能是神經元數目的幾千倍。

  以居住環境而言,人類甚至可以登上太空,但有些生物的生存空間卻奇怪的令人驚嘆。有一種黴菌Laboulbeniaceae,只生長在一種甲蟲(Aphenops cronei)鞘翅的後面,而這種甲蟲只存在於法國南部的石灰岩洞穴。一種蠅類(psilopa petrolei)的幼蟲只生存於加州油田的滲流。這是唯一能存活在石油而以石油為糧食的昆蟲,它的成蟲可以在石油液面上來去自如。Drosphila Carciniphila則僅見於陸蟹(Geocarcinus ruricola)第三顎足下的腎溝,而這種陸蟹僅見於Caribbean的某些島嶼。

  我們如何解釋這些千奇百怪的生物多樣性及生存空間呢?惟一有意義的解釋是:生物多樣性是對地球這顆行星上環境的多樣性演化出來的回應(the organic diversity has evolved in response to the diversity of environment on the planet earth)。然而,環境並不是直接改變居住其中的生物,而是環境對生物給予挑戰,而後,生物以適應性的遺傳變化(adaptive genetic change)來回應環境給予的挑戰。

  任何未被佔據的生態空間(unoccupied ecologic niche),未被利用的生存機會(unexploited opportunity for living)都是個挑戰,環境的變化也是個挑戰。天擇的壓力使生物對於挑戰必需做出適應性的遺傳變化,使自己能搶佔新的生存空間或應付挑戰。決定能否適應成功的因素很多,但最重要的是當時該生物的遺傳組合(genetic combination)。適應不成功的結果,就是物種滅絕(extinction)。從化石證據來看,現存的物種是過去曾有物種中的極少數。然而,生物物種的數目並未減少,可能還會與時俱增。

  天擇與演化的過程是個既盲目又富創意的過程(Natural selection is at one and the same time a blind and creative process),也由於它盲目與創意的過程,所以生物可以複雜如人類,也可以有像前述的黴菌,甲蟲及果蠅那麼偏狹而侷限的適應結果。

 

演化證據之二:生命的一致性

  生命固然有上述的多樣性,但生命的基本原理卻是絕對的一致,迄今已知的生物無不基於ATGCDNAAUGCRNA20 amnio acidprotein。在代謝過程中,所有生物都要用到ATP, biotin, riboflavin, hemes, pyridoxin, vit K, vit 12folic acid。生命基礎的一致性代表的是;古以來,生命從無生物衍生出來,就只有一次。因此,不管生物如何多樣化,它還是保留著原始生命的基本形態(Life arose from inanimate matter only once and all organisms, no matter how diverse, conserve the basic features of the primordial life)。

  從ATGC, DNA, RNA, amino acid…這些基本單位衍生出千變萬化的生命,正如英文中26個字母,以不同的數目和順序組合出龐大的英文文獻。實際上每個英文字母又可以利用摩斯電碼(dot, dash and gap)來代表,由此可以瞭解生命是如何用遺傳的字母(genetic letters)去組合出如此多樣化的生物。

  由於分子研究的進步,我們可以測量不同生物在生化作用上的相同度及相異度。以血色素的α-chain蛋白質來看;人與chimpanzee141個氨基酸中只差一個。人與牛差17個,馬18個,驢子個,兔子25個,鯉魚則差27個。以Cytochrome C來看,哺乳類與鳥類差217個氨基酸,不同脊椎動物之間差738個,脊椎類與昆蟲差2341個,動物與酵母菌及黴菌差5672個。FitchMargoliash以“minimal mutational distance”來代表各物種之間的遺傳距離。以Cytochrome C為例,各物種的minimal mutation distance(需要多少次突變才會變出那樣的sequence)如下表:

Monkey

1

Chicken

18

Dog

13

Penguin

18

Horse

17

Turtle

19

Donkey

16

Rattlesnake

20

Pig

13

Fish (tuna)

31

Rabbit

12

Fly

33

Kangaroo

12

Moth

36

Duck

17

Mold

63

Pigeon

16

Yeast

56

 

  物種之間雖有遺傳差異,但這類差異是在於量(quantitative)的變化,而非質(qualitative)的變化。即使同一物種中的個體,也會有相當廣泛的遺傳變異;例如人類的血色素就有上百種的變異種(variants),這些變異可以是負面的或中性的,甚至在某些特定環境中是正面的。這一切,只能用演化來解釋。

 

演化證據之三:胚胎學的證據

    從比較解剖學(comparative anatomy)以及胚胎學(embryology)也可以看出萬物源於演化的證據。1555Pierre Belon確立,外觀明顯不同的人類與鳥類骨骼,兩者有homologous bone的存在。其後,解剖學家在所有脊椎類的骨骼系統以及其他器官也證實homolog的存在。在外觀明顯不同的各種節肢類動物如lobster, fly, butterfly的外骨骼可以找出homolog的蹤影。

  檢視不同動物的胚胎,可以看出明顯的相似處。19世紀的生物學家如Ernst Haeckel認為胚胎的發育過程重現它演化的過程。這就是所謂的biogenetic low (The ontogeny recapitulates phylogeny)。當然,今天,此學說已乏人相信,但不同動物胚胎的相似性卻是無可置疑的。例如人類以及其他陸生動物的胚胎均有鰓裂(gill slit)。雖然,人類胚胎發育的過程中絕對沒有經過魚類的階段,但無疑的,人類的遠祖確曾以鰓來呼吸。這也是演化的證據之一。

 

演化之證據之四:夏威夷果蠅的適應性分歧

  世界上的果蠅類(drosophilid)總共約有2000多種(species),其中四分之一都集中在夏威夷群島這些莞爾小島之上。除了17種以外,其餘都是夏威夷的特生種(endemic species)。這些特生種也都各自侷限於夏威夷群島的某些地區。到底為何這麼多果蠅類會集中在小小的夏威夷群島上呢?

  據Carson等的研究,夏威夷是大洋中的火山島,從未與任何大陸接壤。它形成於5.60.7百萬年之間。在人類抵達之前,惟一能到達島上的途徑只有透過氣流或其他意外的管道。不知何時,一支果蠅類的物種,率先抵達夏威夷群島。當時並沒有其他的競爭者來搶奪島上無數的生態空間。這支果蠅類的後代於是在島上各種各樣的生存空間的挑戰下,發生各種適應性的分歧(adaptive radiation)而進行演化,導致今天島上這麼多的特生種。更有趣的是,島上這些特生種之間的遺傳變異甚至大於世界其他地區果蠅類的遺傳變異。世界上,體積最大與體積最小的果蠅類都在夏威夷群島上,島上有些果蠅類甚至特化到成為蜘蛛卵繭的寄生蟲。

  在廣大太平洋中的其他島嶼並未如夏威夷群島有那麼豐富的果蠅類。推測應該是在果蠅類抵達之前,這些島嶼上的生態空間已被其他生物佔據了大部分。

 

演化與宗教:

  偉大的思想家Pierre Teilhard de Chardin 寫道:“Is evolution a theory, a system or a hypothesis? It is much more. It is a general postulate to which all theories, all hypothesis, all systems much henceforward bow and which they must satisfy in order to be thinkable and true. Evolution is a light which illuminates all facts, a trajectory which all lines of thought must follow. This is what evolution is”。也許有些哲學家或神學家對Teilhard看法的某些部份難以接受。然而Teilhard是個真誠而深刻的宗教人而基督教(Christianity)確實是他的世界觀的基石。在他的世界觀裡,科學與宗教並非分隔在兩個密閉的防艙,而是彼此和諧的兩個夥伴。Teilhard是個創造論者(creationist),但是他認為上帝藉著演化來創造這個世界(Creation in realized in this world by means of evolution)。

 

III. 從遺傳到發育

  發育(development)是指一個生物從受精卵變成一個完整個體的過程。發育,不像遺傳式演化有著MendelDarwin那樣的開山始祖,卻是靠著一些歷史上不是那麼著名的學者點點滴滴累積而來。

  事實上,生物學家在思考遺傳(heredity)的問題之前,他們注意到的先是胚胎學,也就是研究胚胎是如何變成完整的個體。例如Morgan本來研究的就是發育生物學,他博士論文的題目就是海蜘蛛(sea spider)的發育。1904年他進入Columbia大學任教。著名的細胞學家Edwin Wilson說服了Morgan“瞭解發育的關鍵在於瞭解遺傳”(The key to understand develogonent is to understand heredity),因為只有透過遺傳,才能保證精子與卵子能把親代的性狀傳遞給下一代,因此控制發育的元素應該與遺傳現象有關。嚴格來講,Mendel用來發現遺傳定律的素材不也正是碗豆發育成高矮胖瘦的機率嗎?

  因此,在最早期的生物學,胚胎學與遺傳學本是一家,只是後來因為育種學的發育,胚胎學和遺傳學才分道揚鏣。不過,隨著基因的神秘面紗漸被揭開,發育的基本元素其實也是基因,因此,發育和遺傳又是殊途同歸。

  不論何種生物,大體上,在發育過程中不出以下的步驟

 1.卵裂(cleavage

 2.體軸形成(pattern formation

 3.形態形成(morphogenesis

  4.分化(differentiation

  5.生長(growth

  6.凋亡(apoptosis

  這些步驟當然都是基因在控制。這個“基因控制發育”因果關係的最佳詮釋者就是1995年獲得諾貝爾獎的Edward B Lewis, Christiane Nusslein – Volhard 以及Eric F. Wieschaus三人。他們獲獎的理由是發現“the genetic control of early embryonic developmentNusslein-Volhard以及Wieschaus利用黑腹果蠅(Drosophila melanogaster)發現了決定身體藍圖(body plan)以及形成體節(body segment)的幾個關鍵基因。如圖所示,決定果蠅由受精卵如何發育到成蟲的基因有:

1. bicoid:決定胚胎的anterior

    nanos:決定胚胎的posterior

2. Segmentation genes:總共15個基因,決定體節的形成

    a.  gap genes:控制身體前後軸(head- to-tail)的發育;gap gene異常會導致體節數目減少。

    b.  pair-rule genes:控制副體節(parasegment)所形成;此基因異常,會導致體節數目為奇數。

    c.  segment polarity genes:決定從頭到尾每一個體節的極性(polarity)。

3. Homeotic genes:決定每一體節最終的變化。

    a.  antennpaedia (ANC) complexes

    b.  bithorax (BX) complex

  總結而言,一個果蠅的卵子在排卵之前,已經由bicoid以及nanos 兩個maternal gene決定其前端和後端。受精後,最早期,得自母體的bicod mRNAnanos mRNA開始轉譯出bicoid proteinnanos protein,從胚胎前端及後端向中間形成morphogen gradient,使卵裂形成的細胞獲得身體前後軸的positional information。接下來,受精卵本身的基因(zygotic genes)開始啟動,把受精卵先分成四段(gap genes),再分成七段(pain-rule genes),再分成14個體節(segments)(segment polarity genes),最後兩組homeotic genes: antennapedia complex以及bithorax complex將體節分化成頭、胸、腹三個部分。

  Nusslein-VolhurdWieschaus二人,立志研究果蠅的體節形成到底是什麼基因在控制?他們採用saturation mutagenesis來損傷差不多果蠅全部基因的一半。然後,在顯微鏡下,仔細地挑成體軸或體節異常的變種。經過年餘的努力,終於找到15個會引起體節異常的基因,他們將這15個基因歸類成前述的gap, pairs-rule以及segment polarity genes三群。

  至於決定14個體部最後分化成頭、胸或腹的兩群Homerotic genes之一:bithorax complex則是美國加州理工學院的Lewis。他致力於尋找果蠅bithorax mutant(有二對翅膀,不同於正常果蠅只有一對翅膀)的成因。他發現這種變動是因為,一個沿著身體前後軸控制每一體節最終發育的一個基因家族的成員之一發生突變。他更注意到這個基因家族在染色體上排列的位置與其所控制的體節相對應;亦即排在染色體前部的基因控制身體前部的體節發育,而染色體後部的基因控制身體後部的體節發育。這些基因就稱之為同源轉化基因(homeotic genes)。這些基因還有一個特點就是他們都有一個高度保留的區域,含有60個氨基酸。這一高度保留區域就稱之為homoboxLewis因為闡明了homeotic gene的功能,也同獲諾貝爾獎。至此,看似無比複雜的果蠅發育,從單一細胞的受精卵到有頭、胸、腹的果蠅,其實完全由三大群基因控制而完成。這也闡明了基因如何控制發育,也使發育與遺傳又完美地結合在一起。

  2002年諾貝爾獎又頒與發育的基因調控,得獎的是Sydney Brenner, H. Robert Horvitz以及John E Sulston的線蟲研究:genetic regulation of organ development and programmed cell death。利用身長僅1mm的線蟲(Caenorhabditis elegans)他們發現了控制細胞分化及凋亡的基因機制。線蟲自受精卵的單一細胞開始分裂,最終總共選有1090個細胞產生,但成蟲只有959個細胞,也就是有131個細胞會發生凋亡(programmed cell death)。Brenner首先建立線蟲做為研究模式,接下來Sulston仔細地觀察並追蹤線蟲細胞產生及分化的詳細過程。1976年他報告神經系統的一部分細胞如何分化。他指出線蟲每一個的細胞如何分裂和分化都是固定不變的。據此,他注意到某些特定細胞會進行凋亡。他描述了顯微鏡下細胞凋亡的變化,並進而發現了第一個與細胞凋亡有關的基因-nuc-1Horvitz延續BrenrierSulston的工作,研究C. elegan的細胞分化及其控制基因。結果他發現凋亡是由固定的基因程式來控制。1986年,他報告了凋亡基因ced-3以及ced-4。後來他又發現ced-9基因可以經由與ced-3ced-4互動,拮抗細胞凋亡。他更指出人類基因體中自類似ced-3的基因。

  Brenner等三人,又更進一步釐清細胞分化過程(cell lineage)以及細胞凋亡的基因控制機制,使基因與發育的關係更加明確。至此,無庸置疑的是,發育與遺傳其實有一共同的幕後主角,就是基因。

  綜上所述,我們可以將遺傳、發育、演化以基因為中心,做一個完美的整合:遺傳、發育、演化其實是基因功能的一體三面,當然,我們要探究基因功能,也就是今天最流行的functional genomics也就得從遺傳,發育及演化三個面向切入,才能掌握基因功能的真面目。台灣大學在遺傳、發育、演化三方面都不乏人才,但因長期被領導階層忽略而致一盤散沙猶如,將來能否依前述的歷史脈胳加以整合,將是台大興亡的關鍵。

遺傳

發育

基因

 

 

取材文獻:

1. Kandel ER: Thomas Hunt Morgan at Columbia University: genes, chromosomes and the origin of Modern Biology.

2. Ayala FJ: Theodosius Dobzhansky: a man for all seasons, Resonance Oct 2000 p48-60.

3. Dobzhansky T: Nothing in biology makes sense except in the light of evolution The American Biology Teacher 35:125-129, March, 1973.

4. Press release: The 1995 Nobel Prize in Physiology or Medicine.

5. Press release: The 2002 Nobel Prize in Physiology or Medicine.

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