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令人拍案驚奇的人類Y染色體-看Y染色體如何力抗演化逆流
by 陳怡蓁, 2011-08-15 13:50, Views(1194)

基因體科學(1)

令人拍案驚奇的人類Y染色體-Y染色體如何力抗演化逆流

謝豐舟 (台大婦產科教授)

(台大基因醫學部主治醫師)

 

Y染色體,一個小小不起眼的染色體,卻決定了人類的性別,在男性的23對染色體中,只有Y是一個不成對的染色體,而必須和一個比它大兩倍半的X染色體在減數分裂時配對。在Y染色體的六千萬個鹼基對中,只有兩千三百萬個鹼基對是真染色質(也就是基因較多的區域),而Y染色體的基因定序,由於其中含有的重複單位很高,重複單位之間和個體間的變異又都很小,不僅僅在人類,即使是果蠅和小鼠等重要的模式生物,Y染色體也不被包括在基因體定序的範圍之內。以前一些遺傳學家會覺得:唉呀!Y染色體不過只有幾個決定男性性狀的基因,又在退化中的染色體嘛!而且又難做,何必那麼累呢?,然而,如果Y染色體真的是一個註定要退化的染色體,男性是不是因此會滅亡或變成另一種型式?似乎很難令人想像。有人說現在的社會因為婚姻被重視的程度下降,單親家庭尤其是媽媽帶著小孩的比例增加,我們將逐漸進入無父世代” (fatherless generation),例如美國有36%的家庭沒有父親;然而,物種演化下去如果Y染色體真的退化消失,性別決定的基因以目前無法想像的型式存在的時候,世界上的物種,一定如同侏邏紀,大異其趣。在今年六月十九號自然雜誌上的兩篇文章,科學家成功定序出Y染色體99%的序列,他們的發現,證實了從前對Y染色體,存在太多誤解。

造成之前誤解的原因有很多:首先,傳統的遺傳學對基因的定位,大部份是根據家族樹(pedigree)去發現某兩個基因在減數分裂時因為重組而發生連鎖不平衡(linkage disequilibrium),也就是偏離孟德爾平均獨立分配定率的程度去決定兩個基因是不是位於同一條染色體上,或進一步估算距離多遠,然而,Y染色體只用它長臂和短臂末端兩段很小的假體染色體區域”(pseudoautosomal region)去跟X染色體做配對和重組,而又沒有什麼由父傳子的性狀(male male transmission)被真正證明過,所以Y染色體被一些學者描述成是一個孤僻不愛交際、社交功能又一直退化的的小孩(a juvenile delinquent, poorly sociable);再者,如果一段染色體片段,不和別人交換資訊,自然發生的突變就會一直累積;在其他體染色體,經由染色體在細胞分裂時的配對、重組和交換資訊,可以矯正這種突變,但是Y既然大部份都不跟其它染色體發生重組,則其中的突變就無法得到矯正;事實上,有些學者認為XY染色體是從同一個共同的先祖體染色體(ancestral autosome)演化而來,因此在能互相重組的部份假體染色體區域” (pseudoautosomal region)才會有高度的相似性,既然演化結果使Y的基因數目不多,又不能跟其它染色體交換資訊,則Y就是一個染色體演化的垃圾場(wasteland),註定要退化消失。

且讓我們仔細檢視一下人類的Y染色體:在Y染色體的頭尾兩端(Yp terminal and Yq terminal)各有一段假體染色體區(pseudoautosomal region),這兩區在男性減數分裂時與X染色體進行交換;在頭尾兩端的pseudoautosomal region之間則為佔了Y染色體全長95%MSY(male-specific region of the Y chromosome),這是男性特有的區域,而且在減數分裂時不會與X染色體進行交換。

MSY又分為異染色質(heterochromatin)與真染色質(euchromatin)。異染色質通常不含基因而是由satellite sequence組成。在MSY中的異染色質可分三區:第一區在中心粒周(centromeric heterochromatin),約1Mb大小。第二區在Y染色體長臂遠端(distal YqYq12),約40Mb,構成Y染色體長臂的大部份;第三區位於Y染色體長臂近端(proximal YqYq11.22)。這三區共含有六種不同的序列組(DYZ3DYZ17DYZ19DYZ18DYZ1DYZ2),每一序列組均含有相當長度的同質性重複序列(long homogenous tandem array)

MSY的真染色質(euchromatin)Skaletsky等人的研究,亦可分為三區:第一區是由X染色體轉移來的(X-transposed),其序列有99%Xq21(X染色體長臂第二區第一帶)相同,此區長度約3.4Mb,成兩個區塊分佈於Yp,具有兩個基因,並且不含任何不解碼的轉譯單位(non-coding transcription unit);第二區則為X染色體退化區(X-degenerate),由單份基因(single copy gene)或偽基因組成(pseudogene),其序列約有60-96%X染色體上的對應區域(X-linked homologue)類似,據推測此區是古老的先祖體染色體的遺跡,這一區序列成八個區塊分佈於YpYq,長度為8.6Mb,含16個基因;這些基因多半為廣泛性表現(ubiquitously expressed),但也有僅表現於睾丸者,如著名的SRY基因,此區另有4個不解碼的轉譯單位(non-coding transcription unit);第三區ampliconic區最為特殊,它由八組鏡像序列(意即由5’3’讀和對側序列從3’5’讀幾乎完全相同,palindrome)組成,每組鏡像序列兩臂的序列相似度高達99.97%;此區是來自古老基因體中某個體染色體上的男性生殖因子(male fertility factors)經過轉位(transposition)、後置(retroposition)及經過放大(amplification)加上部份來自X染色體的基因而形成。此區成七個區塊分佈於YpYq,全長共10.2Mb,它含有60個基因(形成9個基因家族),這些基因的表現均僅限於睾丸,此外還有74個不解碼的轉譯單位(non-coding transcription unit),其中9個為single copy65個分屬15family;同樣的這74個不解碼的轉譯單位之表現也是僅限於睾丸或以睾丸為主。在MSY156個轉譯單位中,有134個位於ampliconic區,它們若不是以基因家族的形式存在,就是以多份(multiple copy)的形式存在,最多的甚至高達35copy(TSPY- cluster)

Skaletsky以及同一個研究團隊(由麻省理工的David Page教授所領導)也研究染色體的演化,他們從1999年以來針對XY染色體上都有的基因對( X-Y gene pairs)的序列加以比較 (1999年分析了19對而這次分析了31),發現這些基因對在X染色體上的排列,其與Y染色體上的親戚(Y-homologs)之間的差異度(以計算出的Ks表示),恰好是呈現從X染色體長臂到短臂的遞減現象,而且至少可以分做四群;這暗示性染色體的演化,可能是從古老的那一對體染色體中將來要變為現代人類的Y染色體的那一條染色體發生至少4次結構異常如反轉(inversion),使得發生反轉的區段和另一條染色體之間資訊交換減少,而各自演化。這期間SRY基因脫穎而出成為決定性別的主要角色;而來自其他體染色體的基因(DAZCDY)在天擇(selection)的壓力下只有具有決定男性性狀有關的基因被留下,並且透過放大(amplification)以及具有自我保護性質、頻繁的自我基因轉換(Y-Y gene conversion)而成就了令人拍案驚奇的現代人類Y染色體。

這些資料使我們恍然大悟Y染色體中具有男性性狀的特定基因自我保護的方法,秘密就藏在ampliconic序列之中:首先,雖然MSY的基因不會和X配對重組,這些鏡像序列(palindromic)卻可以自己配對,發生染色體內的重組(intrachromosomal pairing),如果其中一個地方發生了致死性的突變,另一個palindromic的序列在配對時會用基因轉換(gene conversion,意指兩段DNA序列之間不互補性的資訊交換)的方式去矯正它,也就是說,突變的基因可能被正常的基因取代,或正常的基因可能複製而接到突變基因所在的那段序列中,避開退化的宿命,也因為gene conversion的頻繁,才會造成ampliconic的區域之內,一個基因通常會以多份(multiple- copy)或以gene family的型式存在。

在人類性別的研究上,最困擾遺傳學家的就是如何解釋一些XY染色體構造、數目異常的表現型和基因型的關係,我們都知道,大多數的時候,女性的X染色體只有一條是有表現的,另一條被不活化(inactivation)成巴氏體(Barr body),這是1961年由遺傳學家Lyon提出的Lyon假說。然而,既然所有的人類似乎都只需要一條活化的染色體,何以只有一條X染色體的女性會變成不孕、侏儒、蹼狀頸(webbed neck)的透納氏症候群(Turner Syndrome)患者?比較合理的解釋是,透納氏症候群的基因位於XY共通的區域上,以前認為是在彼此會互相配對的假體染色體區域”(pseudoautosomal region),也因而定位出一些基因和透納氏症候群有關,然而,隨著Y染色體的解碼,科學家相信有一些基因可能是位於XY相似程度較高,基因又豐富的X-退化區。

同一群科學家在另一篇文章也比較人和其他靈長類(包括黑猩猩chimpanzee和金剛猩猩gorilla)MSY序列的方法,發現這些palindromic arms序列似乎是早於人類出現之前就存在,也就是說,五百萬年前人和其他靈長類分岐之前就有這段序列,同時基因轉換(gene conversion)確實在最近的人類歷史上還一直在發生,提供一個對抗突變的平衡力量,也因為此力量,人類的MSY區域的基因特性能被保存和延續,他們並進一步計算出每一個新生的小男嬰的MSY序列中,就有六百個鹼基對發生了基因轉換的現象。

由於這麼多讓人興奮的發現,科學界預料將對Y染色體上的基因能有更深入的了解,目前已經知道這些基因對骨骼發育、性別決定、生殖細胞癌化甚至免疫排斥都有關係,而隨著對性染色體的了解,對解開兩性之間究竟為何有如此多的差異,以及性別決定、演化等饒有興味的自然界謎團來說,好像是在中世紀古堡的地道裡摸索前進時,看到了一扇有陽光照射、充滿憧憬的天窗,當然,要距離掘開通道,回返古堡外自由自在的世界,還需要許多努力。

推薦讀物:

1.     Skaletsky H et al: The male specific region of the human Y chromosome is a mosaic of discrete sequence classes.

Nature 423: 825, 2003

2.     Rozen S et al: Abundant gene conversion between arms of palindromes in human and ape Y chromosomes.

Nature 423: 873, 2003